研究發現，TNF-α引起B10細胞炎性轉變促進類風濕關節炎發病的新機制

2024年2月1日，生命中心的臨床免疫學PI來自北京大學人民醫院風濕免疫科的栗占國教授團隊，和基礎免疫學PI來自生命中心的劉萬里教授團隊，通力合作在風濕病領域**生物醫學期刊《風濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases，IF為27.4）發表題為《TNF-α引起調節性B10細胞炎性轉變促進類風濕關節炎發病》的研究論文。發現在類風濕關節炎（RA）病人中B10細胞數量降低，并發生炎性轉變，分泌促炎因子IFN-γ和IL-17A，而降低抑炎因子IL-10，且此類炎性B10細胞的比例和數量與RA病人臨床嚴重度呈現明顯正相關；揭示在RA病人中高表達的TNF-α是調控B10細胞數量和功能的核心調控因子，TNF-α通過抑制B10細胞分化所需元件SHIP-1而破壞B10細胞的穩定性和分化；靶向TNF-α的生物制劑可以恢復B10細胞的免疫抑制表型，從而發揮針對RA的治療效果；為藥王TNF-α生物制劑在自免病領域靶向治療的巨大成功提供新的免疫學解釋。

RA是一種高致殘性自身免疫病，以慢性破壞性關節病變為主要特征，并涉及全身多個臟器。其發病機制至今尚不清楚，靶向TNF-α的生物制劑雖然具有較好治好治療效果，但無法根治該疾病。因此，探究RA的發病機制以及TNF-α的靶向生物制劑的治病原理是基礎免疫學和臨床免疫學關注的重點和難點問題。

識別自身抗原的自反應性B細胞的異常活化和RA疾病的發生發展有重要的臨床相關性，其突破免疫耐受后產生的一系列自身抗體是RA疾病的生物標志物。臨床治療方面，應用CD20單抗清除B細胞可以發揮顯著的治療效果，進一步證實自反應性B細胞在RA發病中的地位。近些年來，跟自身免疫病相關的一些新的B細胞亞群不斷被鑒定出來，包括但不限于年齡相關B細胞（Science 383:413-421，2024），亮氨酸tRNA合成酶2高表達的B細胞（Immunity 55:1067-1081，2022），非典型記憶性B細胞（Ann Rheum Dis 78:1090-1100，2019）等。此類B細胞具有一定的分泌細胞因子的功能，例如分泌IFN-γ的炎癥性B細胞（Cell Res 24:161–76,2014）和分泌IL-17A的炎癥性B細胞（Nat Immunol 14:514–22,2013）等。分泌IL-10的B細胞又被稱為調節性B10細胞，是目前功能較為明確，研究較為透徹，跟自身免疫病較為相關的一類調節性B細胞亞群（J Immunol. 199:3063-3073，2017；Am J Pathol. 180:2375-85，2012；J Immunol. 184:3321-3325，2010）。在小鼠中，B10細胞的表面標志物已經被鑒定，目前公認CD19+CD5+CD1dhi的B細胞具有明確的B10細胞表型和功能。在人體中，CD19+CD27+CD24hi被認為具備B10細胞的特征，然而跟自身免疫疾病密切相關的人類B10細胞的關鍵調控因子及其分子機制并不清楚。

圍繞上述問題，論文作者通過RA病人的隨訪隊列建立，RA病人的臨床標本檢測，一系列的基因敲除小鼠的免疫分析，單細胞及轉錄組數據分析，以及針對關鍵因子的生化分子實驗等，證實在RA病人中B10細胞數量降低，并且留存的B10細胞展現炎性轉變，分泌促炎因子例如IFN-γ和IL-17A，而降低抑炎因子IL-10，且此類炎性B10細胞的比例與RA病情呈正相關。進一步研究發現RA病人高表達的TNF-α是調控B10細胞數量和功能的關鍵因子。TNF-α抑制B10細胞的糖酵解，從而抑制其增殖。TNF-α引起B10細胞炎性轉變，上調分泌IFN-γ和IL-17A，而抑制IL-10分泌。針對RA病人外周血的單細胞數據庫分析進一步揭示RA病人的炎癥性B10細胞在趨化因子通路、IL-17信號通路、TLR信號通路、破骨細胞分化通路過度活化。針對RA病人外周血的轉錄組測序篩選及進一步分子機制研究揭示，TNF-α可以抑制論文作者前期鑒定的B10細胞免疫分化所需元件SHIP-1，從而破壞B10細胞的穩定性和免疫分化（J Immunol. 199:3063-3073，2017）。更重要的是，論文作者通過針對RA病人的隨訪隊列研究發現，接受靶向TNF-α的生物制劑治療后的RA病人，其體內B10細胞的水平顯著升高，且B10細胞的炎性狀態也被逆轉，恢復IL-10分泌，這一重要的免疫抑制表型，緩解RA病人癥狀。

綜上，本論文促進對于調節性B細胞尤其是B10細胞在自身免疫病中的作用及機制的認識。本論文揭示TNF-α的靶向生物制劑針對RA疾病能發揮臨床治療效果的免疫學新機制，該機制也值得在TNF-α抑制劑發揮治療作用的其他自身免疫病中進行進一步檢驗。更重要的是，雖然有臨床前研究顯示，體外擴增的B10細胞可以用于治療RA及多發性硬化等疾病，我們的研究結果提示，應用自體擴增的B10細胞用于臨床治療RA等自身免疫疾病需要非常謹慎，它們可能因為發生炎性轉變而促進疾病的進展。

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