新發明！能抗擊耐藥細菌的新的合成分子

哈佛大學研究人員創造的一種新抗生素克服了抗生素耐藥性機制，耐藥機制使許多現代藥物無效，并正在引發全球公共衛生危機。

由Andrew Myers領導的團隊在《科學》雜志上報告說，他們的合成化合物：cresomycin可以殺死許多耐藥細菌，包括金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌

Myers說:“雖然我們還不知道cresomycin和類似的藥物對人類是否安全有效，但我們的研究結果表明，與臨床批準的抗生素相比，cresomycin對一長串致病細菌菌株的抑制活性有了顯著提高，這些細菌菌株每年導致100多萬人死亡。”

這種新分子顯示出與細菌核糖體結合的能力有所提高，核糖體是控制蛋白質合成的生物分子機器。破壞核糖體功能是許多現有抗生素的標志，但一些細菌已經進化出屏蔽機制，阻止傳統藥物起作用。

Cresomycin是Myers團隊開發的幾種有前途的化合物之一，其目標是幫助贏得與超級細菌的戰爭。他們將通過臨床前分析研究繼續推進這些化合物，并得到“對抗抗生素耐藥細菌生物制藥加速器”(CARB-X) 120萬美元的資助。CARB-X是波士頓大學的全球非營利合作伙伴，致力于支持早期抗菌研究和開發。

哈佛團隊的新分子從林科胺類抗生素lincosamides的化學結構中獲得靈感，林科胺類抗生素包括常用的克林霉素clindamycin。像許多抗生素一樣，克林霉素是通過半合成法制成的，也就是，從自然界分離的復雜產物被直接修飾以用于藥物應用。然而，哈佛大學的新化合物是完全合成的，并且具有通過現有手段無法獲得的化學修飾。

“細菌核糖體是自然界抗菌藥物的首選目標，這些藥物是我們項目的靈感來源，通過利用有機合成的力量，我們在設計新抗生素時幾乎只受想象力的限制。”

細菌可以通過表達產生核糖體RNA甲基轉移酶的基因，對靶向核糖體的抗生素藥物產生耐藥性。這些酶將藥物成分排除在外，這些藥物成分被設計成附著并破壞核糖體，最終阻斷藥物的活性。

為了解決這個問題，Myers和他的團隊將他們的化合物設計成一種與它的結合目標非常相似的剛性形狀，從而使其更牢固地附著在核糖體上。研究人員稱他們的藥物為核糖體結合的“預組織”藥物，因為它不需要像現有藥物那樣消耗那么多的能量來達到目標。

研究人員利用他們基于組件的合成方法獲得了cresomycin，這是Myers實驗室首創的一種方法，該方法涉及構建相同復雜性的大型分子組件，并在后期將它們組合在一起，就像在組裝之前預先構建復雜的樂高積木。這種模塊化的完全合成系統使他們能夠制造和測試不僅僅是一個，而是數百個目標分子，大大加快了藥物發現過程。

“抗生素構成了現代醫學的基礎，沒有抗生素，許多尖端醫療程序，如手術、癌癥治療和器官移植，都無法完成。”論文合著者、研究生Kelvin Wu說。

Myers基于成分的合成研究得到了哈佛大學Blavatnik生物醫學加速器的早期支持，該加速器是技術開發辦公室的一部分，該辦公室于2013年向Myers的實驗室提供了資金，進行藥物化合物的測試。技術開發辦公室將保護Myers研究小組的創新成果，并與Blavatnik生物醫學加速器一起，在CARB-X協議期間為研究小組提供支持。新獲得的CARB-X資金允許研究人員繼續分析和優化藥物先導。

“來自布拉瓦尼克生物醫學加速器和CARB-X等組織的資金和其他支持，對新抗生素的發現和開發至關重要，研究小組的這些創新有可能產生新的藥物，有一天會滿足全球健康需求。”哈佛加速器的首席科學Curtis Keith說。

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