外泌體膜仿生納米干細胞清除器用于抑制乳腺癌FLASH放療后復發(fā)和轉移

香港中文大學（深圳）唐本忠院士，廣西醫(yī)科大學寧峙彭教授及廣州醫(yī)科大學張?zhí)旄桓苯淌诠餐ㄓ嵲?Small （IF 13.3）在線發(fā)表了題為“Biomimetic nano-cancer stem cell scavenger for inhibition of breast cancer recurrence and metastasis after FLASH-radiotherapy” 的研究論文。該研究設計了一種腫瘤源性外泌體膜融合脂質體仿生納米平臺，共負載聚集誘導發(fā)光（AIE）光熱劑TPE-BBT和抗癌藥物阿司匹林，命名為TAFL。

TAFL系統具有優(yōu)異的腫瘤靶向能力和光熱特性，可誘導腫瘤干細胞（CSCs）的DNA損傷，抑制DNA修復，全面下調CSCs的干細胞表型，抑制成球能力，進一步誘導CSCs凋亡。體外和體內實驗均表明，TAFL能顯著抑制FLASH-RT治療后癌細胞的復發(fā)和轉移，為改善FLASH-RT的臨床治療效果提供了新的思路。

目前，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年上升，對人類的健康和生命構成重大威脅。放射治療（RT）通過電離輻射對癌細胞造成損害，可以有效控制腫瘤的生長，是臨床常用的治療惡性腫瘤的方法之一。然而，放療不可避免地會輻射腫瘤周圍的正常組織或器官，給患者造成損傷和極大的痛苦。FLASH放射治療（FLASH-RT）是一種新興的放療技術，能夠以超高劑量率（≥40 Gy/s）實現超快輻射傳輸。研究表明，FLASH-RT顯著減少了對正常組織的副作用，減輕了患者不適，維持了腫瘤治療的療效。但局部治療不徹底、病灶殘留、轉移時間長等往往導致放療后腫瘤復發(fā)和轉移。因此，迫切需要開發(fā)一種聯合治療方法來減緩或抑制FLASH-RT治療后的復發(fā)和轉移。

大多數腫瘤都處于缺氧和低營養(yǎng)水平的腫瘤微環(huán)境（TME）中，這種環(huán)境持續(xù)存在于腫瘤發(fā)展的整個過程，支持腫瘤的代謝和生長。腫瘤內存在的一小群腫瘤干細胞（CSCs）于TME中啟動腫瘤增殖、復發(fā)和轉移，而CSCs表現出的“干性“表型可能是腫瘤細胞耐受輻射的主要原因。相關研究表明，乳腺癌干細胞通過增強DNA修復和清除自由基來減少氧化應激，從而增強其對RT的抵抗力。CSCs的自我更新能力和無限增殖能力往往會阻礙腫瘤細胞的根除，從而容易導致腫瘤殘留和復發(fā)轉移。因此，靶向CSCs的去除可能是減輕甚至抑制FLASH-RT治療后復發(fā)和轉移的一種有效方法。

阿司匹林（Asp）已被證明是癌癥的潛在化學預防劑，能夠誘導CSCs凋亡和抑制細胞增殖。此外，Asp還可以下調蛋白TXB2，通過降低血小板聚集來抑制腫瘤轉移。但使用單一的Asp增敏FLASH-RT療法作用有限。目前，基于納米材料的治療方法備受關注，其中光熱療法（PTT）以其對TME和DNA修復的抑制能力而在聯合FLASH-RT治療中展現出較大潛能。然而，傳統的光熱劑如吲哚菁綠（ICG）和IR780聚集時會引起猝滅效應，限制了聚集形式下的能量轉換效率。此外，長時間暴露在連續(xù)強光下還會導致光漂白或分解問題。為了應對這些挑戰(zhàn)，具有聚集誘導發(fā)射（AIE）特性的分子提供了一種具有前景的解決方案。通過分子設計和分子間相互作用的調節(jié)，可以在聚集狀態(tài)下操縱AIE分子向非輻射衰減的能量轉換，從而更有利于開發(fā)基于AIE的光熱癌細胞殺傷劑。然而，很少有報道單獨使用PTT抑制CSCs。

因此，該研究開發(fā)了一種名為TAFL的仿生納米平臺，該平臺構建了熱敏脂質體和腫瘤衍生的外泌體的融合膜脂質體，共同負載AIE光熱劑TPE-BBT和小分子藥物Asp。融合脂質體系統具有同源靶向能力，能夠在靜脈注射后特異性遞送到腫瘤組織并被深層腫瘤細胞內化。隨后，融合膜系統通過光熱效應級聯釋放Asp，下調NANOG和OCT4等干性蛋白，特異性靶向并消除CSCs。TPE-BBT在激光照射下被激活，產生溫和的PTT效應（＜45℃），提高腫瘤組織的氧水平，并促進DNA損傷，進一步對癌癥細胞產生毒性作用。體內和體外實驗都證明了TAFL對腫瘤組織的精確靶向性，并且在FLASH-RT治療后成功消除CSCs。值得注意的是，TAFL聯合FLASH-RT治療可有效抑制DNA修復，從而腫瘤復發(fā)和轉移。這種新的治療方法為臨床解決放療后腫瘤復發(fā)和轉移這一棘手問題提供了一種新穎的見解，并為納米材料的臨床轉化提供了新的思考方向。

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