干細(xì)胞培養(yǎng)方法產(chǎn)生完整人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)模型

密歇根大學(xué)、魏茨曼科學(xué)研究所和賓夕法尼亞大學(xué)的一組工程師和生物學(xué)家開發(fā)出了首個能夠產(chǎn)生人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期完整模型的干細(xì)胞培養(yǎng)方法。“像這樣的模型將為基礎(chǔ)研究打開大門，以了解人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育，以及它如何在不同的疾病中出錯。”密歇根大學(xué)機(jī)械工程教授，《Nature》雜志上這項研究的通訊作者Jianping Fu說。

該系統(tǒng)是3D人類類器官干細(xì)胞培養(yǎng)的一個例子，它反映了人類器官系統(tǒng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能特性，但只是部分或不完美的復(fù)制。

“我們不僅試圖了解人類大腦發(fā)育的基本生物學(xué)，還試圖了解疾病——為什么我們會有大腦相關(guān)疾病，它們的病理，以及我們?nèi)绾蜗氤鲇行У牟呗詠碇委熕鼈儯?/span>”Ming Guo-Li說。Ming和Song Hongjun都是賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)的佩雷爾曼教授，也是這項研究的共同作者，他們制定了培養(yǎng)和引導(dǎo)細(xì)胞的方案，并描述了該模型的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞特征。

例如，利用患者來源的干細(xì)胞開發(fā)的類器官可用于確定哪種藥物能提供最成功的治療。人類大腦和脊髓類器官已經(jīng)被用于研究神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病，但它們通常是模仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，并且是無序的。相比之下，這個新模型同時概括了胚胎大腦和脊髓的所有三個部分的發(fā)育，這在以前的模型中是無法實現(xiàn)的。

“這個系統(tǒng)本身確實是開創(chuàng)性的，”魏茨曼大學(xué)的Berstein-Mason神經(jīng)化學(xué)教授主席、該研究的合著者Orly Reiner說，他開發(fā)了細(xì)胞工具來識別模型中的神經(jīng)細(xì)胞類型。“模仿這種結(jié)構(gòu)和組織的模型以前沒有做過，它為研究人類大腦發(fā)育，特別是發(fā)育性大腦疾病提供了許多可能性。”

雖然該模型忠實于大腦和脊髓早期發(fā)育的許多方面，但研究小組注意到幾個重要的差異。首先，神經(jīng)管的形成——中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的**個階段——是非常不同的。該模型不能用于模擬因神經(jīng)管閉合不當(dāng)引起的疾病，如脊柱裂。

相反，該模型從一排干細(xì)胞開始，其大小與4周大的胚胎中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)管差不多——大約4毫米長，0.2毫米寬。該團(tuán)隊將這些細(xì)胞粘在一個帶有微小通道的芯片上，該團(tuán)隊利用該芯片引入材料，使干細(xì)胞能夠生長，并引導(dǎo)它們構(gòu)建中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

然后，研究小組添加了一種凝膠，這種凝膠可以讓細(xì)胞在三維空間中生長，并發(fā)出化學(xué)信號，推動它們成為神經(jīng)細(xì)胞的前體。作為回應(yīng)，細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)。接下來，研究小組引入化學(xué)信號，幫助細(xì)胞識別它們在結(jié)構(gòu)中的位置，并向更專門的細(xì)胞類型發(fā)展。結(jié)果，這個系統(tǒng)以一種反映胚胎發(fā)育的方式組織起來模仿前腦、中腦、后腦和脊髓。

“作為一名工程師，最具挑戰(zhàn)性的部分是學(xué)習(xí)神經(jīng)發(fā)育和干細(xì)胞生物學(xué)，”該研究的**作者、密歇根大學(xué)機(jī)械工程博士后Xufeng Xue說。“這是一個團(tuán)隊的努力，有賓夕法尼亞大學(xué)和魏茨曼的出色合作者。”

研究小組將這些細(xì)胞培養(yǎng)了40天，模擬受精后大約11周中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。在這段時間里，該團(tuán)隊能夠證明特定基因在脊髓發(fā)育中的作用，并了解早期人類神經(jīng)系統(tǒng)中的某些細(xì)胞類型如何分化為具有特殊功能的不同細(xì)胞。

Song說:“在許多情況下，動物模型根本不能概括人類腦部疾病(如小頭畸形)的特征或嚴(yán)重程度。即使是非人類的靈長類動物也不一樣。所以在疾病生物學(xué)和治療策略的背景下，人類細(xì)胞模型幾乎是不可替代的。”

該團(tuán)隊計劃將該模型應(yīng)用于利用患者來源的干細(xì)胞研究不同的人類大腦疾病。

Xue希望繼續(xù)使用這個模型來研究發(fā)育過程中大腦不同部分之間的相互作用。他還對研究大腦如何通過脊髓發(fā)送運動指令感興趣。這條研究路線可能會讓人們對麻痹等疾病有新的認(rèn)識，它需要神經(jīng)元連接到工作回路中——這在本研究中沒有觀察到。

波士頓科學(xué)博物館(Museum of Science)的生物倫理學(xué)家Insoo Hyun沒有參與這項研究，他指出，這樣的實驗在獲準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行之前會受到嚴(yán)格審查。他說:“研究小組必須清楚他們試圖回答的科學(xué)問題——他們在模型中允許的發(fā)展程度是回答這個問題的最低限度。”

該模型不包括周圍神經(jīng)或功能神經(jīng)回路，這些特征對人類體驗環(huán)境和處理經(jīng)驗的能力至關(guān)重要。

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