新研究揭示ACTRT1基因缺失為男性不育新的致病遺傳因素

2024年2月27日，北京師范大學陳蘇仁課題組與重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院黃國寧/林婷婷團隊合作在國際**期刊《人類生殖》（Human Reproduction）（中科院分區：醫學1區Top）發表了題為Deletion of ACTRT1 is associated with male infertility as sperm acrosomal ultrastructural defects and fertilization failure in humans的研究論文，發現了ACTRT1基因缺失是人精子頂體脫落和受精失敗的致病遺傳因素之一，將為男性不育的基因診斷、輔助生殖治療和遺傳咨詢提供重要參考。

2022年，陳蘇仁課題組在《發育》（Development）報道精子核周層蛋白ACTRT1通過與核膜蛋白和頂體內膜相互作用負責將發育中的頂體錨定在精子細胞核膜上，Actrt1基因敲除雄鼠生育力顯著降低、精子頂體脫落、精子激活卵子能力缺陷^[1]。然而，目前尚無ACTRT1基因突變與男性不育關聯的臨床報道。

本項合作研究中，研究人員在重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院招募了120例精子頭部畸形癥患者并開展了全外顯子測序，最終發現兩個ACTRT1基因完全缺失的精子頭部畸形癥家系。研究人員招募了兩個家系的主要家庭成員，并通過全基因組測序、PCR和qPCR等方法進行了基因缺失驗證和遺傳模式確定。

與Actrt1基因敲除小鼠相似，精子巴氏染色和掃描電鏡發現兩名ACTRT1基因缺失患者的精子主要呈現出頭部畸形，使用透射電子顯微鏡可清楚地觀察到患者精子發生明顯的頂體脫落。

另外，患者精子中卵子激活因子PLCζ和ACTL7A等表達降低，最終卵胞漿內單精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）聯合人工卵子激活（Artificial oocyte activation，AOA）有效挽救了ACTRT1基因缺失患者的不育問題。

綜上，本項合作研究中，研究人員將基因敲除小鼠的基礎研究向臨床應用方向發展，揭示了ACTRT1基因缺失是精子頭部畸形、頂體脫落和受精失敗的致病遺傳因素之一，為男性不育的基因診斷、輔助生殖治療和遺傳咨詢提供了寶貴參考，兼具理論價值和臨床應用前景。

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