研究發現SOX9開關在腎臟纖維化中發揮關鍵作用

各種原因引起的急性腎損傷可能是暫時的，隨后組織就會恢復，但也可能造成長期損傷和纖維化，并最終發展為慢性腎病。目前還不知道是哪些因素決定了這一過程的結局，但之前的一些研究表明，轉錄因子SOX9可能是罪魁禍首。

美國西達賽奈醫學中心（Cedars-Sinai Medical Center）的研究人員利用急性腎損傷小鼠模型發現了SOX9的動態開關。在損傷后，再生的上皮細胞譜系會在適當的時候關閉SOX9，而SOX9的持續產生會導致纖維化。

這篇題為“SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys”的論文于2月23日發表在《Science》雜志上，有望指導人們開發出新型療法。

在腎臟等哺乳動物器官中，一些受損的組織可以很好地修復而不會留下疤痕，但附近的區域則表現出再生受損和進行性纖維化。研究人員指出，從急性腎損傷（AKI）到慢性腎病（CKD）的進展過程中，經常觀察到間質纖維化的空間異質性。不過，既然是同一微環境，再生反應為何會導致纖維化，同時又推動無疤痕組織修復，背后的確切機制仍不清楚。

SOX9開關的鑒定

SOX9蛋白在器官發育中起主要作用，但在健康腎臟中沒有活性。研究人員之前發現，在急性腎損傷后，受損的近端腎小管上皮細胞（PTEC）會重新激活SOX9，作為愈合過程的一部分。

于是，他們假設，重新激活SOX9的PTEC譜系隨后會在再生過程中讓SOX9沉默，而那些無法完全恢復上皮的細胞譜系則會保持SOX9的活性。他們希望建立一個模型系統來比較兩個細胞譜系的再生情況，其中一個能夠有效恢復（SOX9^on-off），另一個則不能完全恢復（SOX9^on-on）。

在實驗室誘導的急性腎損傷小鼠模型中，研究人員對早期激活SOX9的細胞進行譜系追蹤。結果表明，無纖維化的愈合依賴于細胞關閉SOX9的能力。再生上皮的譜系沉默了SOX9，且在愈合時無纖維化。相比之下，未恢復頂-底細胞極性的譜系維持了SOX9的活性。單細胞RNA測序分析顯示，后者處于一種SOX9^on-onCDH6⁺細胞狀態。

Wnt蛋白的參與

研究人員發現，無法再生的細胞開始招募Wnt蛋白，它們也在器官發育中發揮作用。重編程的細胞產生了大量的單細胞WNT活性，在鄰近的成纖維細胞中引發了纖維增生反應，導致急性腎損傷轉變為慢性腎病。

具體來說，SOX9^on-off細胞譜系在愈合時沒有出現纖維化，而相鄰的SOX9^on-onCDH6⁺細胞表現出與肌成纖維細胞的緊密結合。肌成纖維細胞細胞位于SOX9^on-onCDH6⁺細胞附近，被鑒定為損傷誘導的WNT反應細胞。后續分析顯示了這些WNT反應細胞在纖維化生成和維持中的核心作用。去除SOX9^on-on細胞的WNT分泌裝置可減少肌成纖維細胞。

通過整合scRNA-seq和snATAC-seq分析的結果，研究人員進一步發現Sox9^on-on細胞核被重編程為類似祖細胞的狀態，而Sox9^on-off細胞核則恢復到健康近端腎小管上皮細胞的表觀遺傳景觀。Wnt2被確定為Sox9^on-on活性特異性的目標基因。

此后，研究人員還發現，在受傷一周后失活SOX9可促進腎臟恢復。他們在合作機構的數據庫中觀察到同樣的過程。與SOX9失活的患者相比，維持SOX9活性的患者腎臟功能較低，且出現更多疤痕。在移植的人類腎臟中，維持SOX9的細胞也富含Wnt，并顯示出纖維化增多。

總的來說，這項研究發現了哺乳動物腎臟中上皮修復狀態的動態開關，其活性在單細胞水平上將再生與纖維化聯系起來。這些發現提供了藥物開發的靶點，也有助于開發無創生物標志物，通過尿液來診斷腎臟纖維化。

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