新發(fā)現(xiàn)MSX1+PDGFRAlow肢芽間充質(zhì)樣細(xì)胞可介導(dǎo)高效率人源軟骨再生

關(guān)節(jié)處軟骨細(xì)胞由于缺乏血供和神經(jīng)支配，自我修復(fù)能力有限。這使得臨床上關(guān)節(jié)軟骨的再生是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。細(xì)胞療法被認(rèn)為是修復(fù)受損關(guān)節(jié)軟骨的重要方法。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞由于其多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)能力，已成為關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的潛在治療手段。臨床實(shí)驗(yàn)證明這類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)軟骨類(lèi)疾病具有一定的改善。但是這些干細(xì)胞往往形成纖維軟骨或者在修復(fù)過(guò)程中展示出副作用，且在體外擴(kuò)培的過(guò)程中容易衰老，其分化潛能會(huì)因?yàn)榛颊咚ダ隙鴾p弱。其他來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞仍然需要大量臨床研究證實(shí)其修復(fù)潛能。因此，研究越來(lái)越熱衷于探索和測(cè)試其他與軟骨再生有關(guān)的種子細(xì)胞。

側(cè)板中胚層是關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)育起源之一，經(jīng)歷間充質(zhì)、間充質(zhì)凝聚體發(fā)育成軟骨。這個(gè)發(fā)育過(guò)程中存在多種可發(fā)育為軟骨的前體細(xì)胞。因此四川大學(xué)李中瀚教授團(tuán)隊(duì)提出一種新的軟骨再生策略，即研究與四肢骨發(fā)育相關(guān)的分化路徑和互作的關(guān)鍵信號(hào)，再基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞模擬軟骨發(fā)育過(guò)程進(jìn)行階段式的體外分化，得到具有軟骨修復(fù)潛力的種子細(xì)胞，用于關(guān)節(jié)軟骨的再生修復(fù)。

2024年2月29日，四川大學(xué)李中瀚教授研究團(tuán)隊(duì)在Stem Cell Reports上發(fā)表題為“MSX1+PDGFRAlow limb mesenchyme-like cells as an efficient stem cell source for human cartilage regeneration”的研究論文。該研究為獲取可用于軟骨組織修復(fù)的種子細(xì)胞，首先基于MSX1P2A-tdTomato基因敲入小鼠，研究了胚胎時(shí)期后肢MSX1+細(xì)胞的分化潛能及軟骨再生效果。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，分析了小鼠早期肢芽細(xì)胞的異質(zhì)性，并結(jié)合體內(nèi)分化和軟骨修復(fù)實(shí)驗(yàn)證明了MSX1+PDGFRAlow肢芽間充質(zhì)是決定發(fā)育和再生潛能的細(xì)胞亞群。對(duì)人5周胎兒的肢芽單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同樣解析到了PDGFRA標(biāo)記的側(cè)板中胚層細(xì)胞以及MSX1+PDGFRAlow的肢芽間充質(zhì)細(xì)胞。最后是利用CRISPR/Cas9構(gòu)建了MSX1P2A-tdTomato基因敲入的hPSCs細(xì)胞系，通過(guò)模擬發(fā)育過(guò)程，進(jìn)行體外分化得到了具有極性的側(cè)板中胚層和肢芽間充質(zhì)類(lèi)細(xì)胞群。并且證明了MSX1+PDGFRAlow的肢芽間充質(zhì)類(lèi)細(xì)胞同小鼠原代細(xì)胞一樣，也決定了發(fā)育潛能和軟骨修復(fù)能力。

在本研究中，四川大學(xué)博士生廖遠(yuǎn)松作為該論文**作者，四川大學(xué)李中瀚教授、祝卿副主任醫(yī)師作為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞研究與器官修復(fù)”和“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家特聘計(jì)劃青年項(xiàng)目、四川大學(xué)理科原創(chuàng)基金等的資助。

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