新發現MSX1+PDGFRAlow肢芽間充質樣細胞可介導高效率人源軟骨再生

關節處軟骨細胞由于缺乏血供和神經支配，自我修復能力有限。這使得臨床上關節軟骨的再生是一個巨大挑戰。細胞療法被認為是修復受損關節軟骨的重要方法。骨髓間充質干細胞由于其多向分化潛能和免疫調節能力，已成為關節軟骨修復的潛在治療手段。臨床實驗證明這類間充質干細胞對軟骨類疾病具有一定的改善。但是這些干細胞往往形成纖維軟骨或者在修復過程中展示出副作用，且在體外擴培的過程中容易衰老，其分化潛能會因為患者衰老而減弱。其他來源的間充質干細胞仍然需要大量臨床研究證實其修復潛能。因此，研究越來越熱衷于探索和測試其他與軟骨再生有關的種子細胞。

側板中胚層是關節軟骨的發育起源之一，經歷間充質、間充質凝聚體發育成軟骨。這個發育過程中存在多種可發育為軟骨的前體細胞。因此四川大學李中瀚教授團隊提出一種新的軟骨再生策略，即研究與四肢骨發育相關的分化路徑和互作的關鍵信號，再基于誘導性多能干細胞模擬軟骨發育過程進行階段式的體外分化，得到具有軟骨修復潛力的種子細胞，用于關節軟骨的再生修復。

2024年2月29日，四川大學李中瀚教授研究團隊在Stem Cell Reports上發表題為“MSX1+PDGFRAlow limb mesenchyme-like cells as an efficient stem cell source for human cartilage regeneration”的研究論文。該研究為獲取可用于軟骨組織修復的種子細胞，首先基于MSX1P2A-tdTomato基因敲入小鼠，研究了胚胎時期后肢MSX1+細胞的分化潛能及軟骨再生效果。通過單細胞轉錄組測序，分析了小鼠早期肢芽細胞的異質性，并結合體內分化和軟骨修復實驗證明了MSX1+PDGFRAlow肢芽間充質是決定發育和再生潛能的細胞亞群。對人5周胎兒的肢芽單細胞數據進行分析，同樣解析到了PDGFRA標記的側板中胚層細胞以及MSX1+PDGFRAlow的肢芽間充質細胞。最后是利用CRISPR/Cas9構建了MSX1P2A-tdTomato基因敲入的hPSCs細胞系，通過模擬發育過程，進行體外分化得到了具有極性的側板中胚層和肢芽間充質類細胞群。并且證明了MSX1+PDGFRAlow的肢芽間充質類細胞同小鼠原代細胞一樣，也決定了發育潛能和軟骨修復能力。

在本研究中，四川大學博士生廖遠松作為該論文**作者，四川大學李中瀚教授、祝卿副主任醫師作為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了科技部重點研發計劃“干細胞研究與器官修復”和“干細胞及轉化研究”項目、國家自然科學基金、國家特聘計劃青年項目、四川大學理科原創基金等的資助。

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