揭示慢性腸道炎癥誘發癌癥的新型分子機制

　　慢性炎性腸病（IBD）是一種胃腸道的炎癥表現，其會分階段發作，患者往往會伴有便血、腹瀉和生活質量受到嚴重影響等，同時炎性腸病患者患結直腸癌的風險也會增加，這是因為腸粘膜細胞（腸上皮細胞）中的DNA被慢性炎性過程所破壞從而促進了疾病的進展。一旦DNA受損，健康狀態下的細胞就會不再繼續分裂，從而保護自身免于缺陷基因組的積累，然而，這些保護性機制卻在炎性狀態下會被終止，從而促進腸癌的發生，目前研究人員并不清楚為何這些保護性機制在慢性炎性事件中會變得功能失調。

　　炎性腸道組織的顯微成像，右側代表的是DNA的修復機制被破壞，從而就會促進腫瘤的生長。

　　近日，一篇發表在國際雜志Gastroenterology上題為“Epithelial X-Box Binding Protein 1 Coordinates Tumor Protein p53-Driven DNA Damage Responses and Suppression of Intestinal Carcinogenesis”的研究報告中，來自德國基爾大學等機構的科學家們通過研究發現，炎性腸病的風險基因XBP1回敘對腸道粘膜細胞如何處理DNA損傷具有決定性的影響作用，從而就能保護自身抵御癌癥的發生；文章中，研究人員找到了可能的潛在機制的初步跡象。

　　在健康未發生改變的狀態下，基因XBP1編碼的蛋白質能夠確保腸道粘膜的分子平衡，從而保護其免受炎癥的影響；在炎性腸病患者中，腸道中XBP1基因的功能缺失會導致屏障功能紊亂以及無阻礙的炎癥發生，這篇研究報告中，研究者發現，XBP1基因在腸炎發生過程中扮演著關鍵角色，如果該基因在腸道粘膜的表面細胞中缺失，那么遺傳物質中的一種重要的修復機制就不會正確發揮作用了。研究者Lina Welz指出，如果炎性腸病風險基因XBP1在腸道上皮細胞中缺失的話，那么DNA損傷和細胞分裂水平的增加就會發生；而攜帶缺陷XBP1基因的動物則會發展為侵襲性的腸癌。

　　下一步，研究人員想通過研究更精確地理解XBP1會利用哪種機制來調節DNA的修復，以及在XBP1功能失調的情況下癌癥發生的分子機制。文章中，研究人員發現了一種已經被熟知的分子開關p53所扮演的重要角色，其是一種腫瘤抑制子，能保護細胞免于惡性病變的發生，p53倍認為是一種“基因組的守衛”，其在控制細胞生長方面發揮著決定性的作用；本文研究中，研究者發現，XBP1會協調p53腫瘤抑制子的活性，同時他們還成功識別出了一種新型機制，通過這一機制，腫瘤抑制子p53就會禁止腸道上皮細胞的失控生長。本文研究結果還表明，XBP1和p53能通過所謂的mTOR信號通路互相協作來防止損傷的腸道上皮細胞進行失控的增殖，從而轉變為惡性腫瘤。

　　在醫學上，mTOR信號通路長期以來一直被用作治療其它疾病的靶點，而且其還能為癌癥治療提供一種早期的通道；研究人員利用一種mTOR通路的特異性抑制劑（藥理學物質雷帕霉素）來治療小鼠以及細胞細胞，其能展現出DNA損傷水平的增加及缺陷的XBP1基因；在所研究的模型中，研究者發現，雷帕霉素能明顯減少細胞分裂的增加以及由此所產生的腸道上皮細胞的損傷。

　　研究者Philip Rosenstiel教授說道，盡管很早之前我們就知道癌癥源于慢性腸道炎癥，但我們對其背后的過程了解地相對較少，本文研究或許就揭示了炎癥、受到干擾的細胞分裂和遺傳物質修復之間的新型關聯；未來研究者將會深入研究如何利用對mTOR信號通路的靶向性抑制來防止腸炎和癌癥發生。綜上，本文研究結果揭示了XBP1通過p53-DDIT4L依賴性的反饋機制在協調上皮細胞DNA損傷反應和干細胞功能上所扮演的關鍵角色。