免疫檢查點蛋白LAG-3的結構

免疫檢查點蛋白就像免疫系統的剎車，可阻止免疫系統攻擊不該攻擊的東西。然而，有些腫瘤會劫持這些蛋白質，并利用它們形成一種盾牌，抵御免疫系統的識別。免疫療法的作用是關閉這些剎車，讓人體去攻擊癌細胞。

斯坦福大學和紐約大學的研究人員近日發表了免疫檢查點蛋白LAG-3的結構。他們詳細描述了LAG-3的結構，以及這種蛋白如何發揮作用。這項研究成果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

盡管目前有十幾種靶向LAG-3的免疫療法正在開發中，其中一種已經被美國FDA批準，但人們對LAG-3的結構和功能還不太了解。

共同通訊作者、斯坦福大學生物工程系教授Jennifer Cochran表示：“我們已經投入了大量的時間和資源來開發靶向LAG-3的療法，但卻不完全了解這種蛋白質如何發揮功能，這實在令人震驚。”

關鍵的結構

如今，科學家們已經針對免疫檢查點開發出免疫療法。它們是實驗室制造的抗體，附著在這些檢查點的某些部位，從而將其關閉。一旦檢查點被關閉，我們的免疫系統就能再次識別并鎖定癌癥。

目前已有一些抗體療法獲得批準，主要靶向兩種檢查點蛋白：CTLA-4和PD-1。這兩種蛋白質都能關閉我們的免疫系統，但關閉的方式不同。由于CTLA-4和PD-1是最早發現的兩種檢查點蛋白，因此對它們的研究相當深入。

LAG-3的作用方式似乎完全不同。共同領導這項工作的斯坦福大學免疫學博士生Jack Silberstein稱，科學家們希望這些差異能成為更好或互補的靶點，以治療某些類型的癌癥。

Silberstein及其同事于2019年開始研究LAG-3的結構。另一研究團隊于2022年發表了LAG-3的結構，讓人們初步了解這種蛋白質，但其結構缺乏關鍵糖分子的重要細節，也缺乏結構如何影響功能的詳細信息。

艱難的過程

Silberstein著手開展這個項目時，“我很快就意識到為什么沒有結構發表。這是一種很難對付的蛋白質。”

研究人員采用X射線晶體衍射技術來獲得結構。首先，他們需要培養出一塊完全由LAG-3蛋白構成的晶體。之后，他們與美國SLAC國家加速器實驗室的Irimpan Mathews合作，通過晶體衍射獲得分子的3D圖像。

LAG-3是一種細長而易彎曲的蛋白質，因此很難將分子有序地堆疊在一起。Silberstein估計他生成了超過10000塊晶體，在分析了3000塊晶體的結構后，他們最終解析了蛋白結構。

研究人員證實，LAG-3以二聚體形式存在，兩個LAG-3分子結合在一起形成功能性的檢查點蛋白。以往的結構分析中未闡明的糖基在LAG-3二聚體界面中發揮關鍵作用，有助于促進LAG-3蛋白的不同定位。

之后，紐約大學的研究人員通過電鏡分析詳細解釋了LAG-3抗體對二聚體形成的破壞。他們**發現，一種一直被用于動物腫瘤模型的抗體通過與兩個LAG-3分子之間的界面結合，破壞LAG-3形成功能性二聚體，從而阻斷了LAG-3的活性。

展望未來，研究人員希望以LAG-3的結構為基礎，設計并開發新的癌癥治療方法。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。