DDAH1在應激條件下，對細胞氧化還原平衡的調控作用及分子機制

眾所周知，氧化應激在心血管疾病，糖尿病，脂肪肝和衰老發生發展過程中起著重要作用。二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)不僅是降解非對稱二甲基精氨酸(ADMA)關鍵酶，還在維持氧化還原穩態中發揮重要作用，但作用機制尚不清楚。在2024年2月9日，新春佳節來臨之際，生命學院陸忠兵課題組在國際知名期刊Redox Biology上在線發表了一篇題名“DDAH1 recruits peroxiredoxin 1 and sulfiredoxin 1 to preserve its activity and regulate intracellular redox homeostasis”的研究論文，揭示了DDAH1在應激條件下，對細胞氧化還原平衡的調控作用及分子機制。

在本研究中，研究者首先使用質譜和免疫共沉淀實驗證明DDAH1 與過氧化還原酶1（PRDX1）和硫氧還蛋白1（SRXN1）存在相互作用，并且在氧化應激時該相互作用得以增強。在HepG2細胞中，過表達PRDX1或SRXN1可減輕H₂O₂誘導的DDAH1表達下調和ADMA積累，而敲除PRDX1或SRXN1則會加劇上述情況。同樣，DDAH1也能維持H₂O₂ 處理細胞中PRDX1和SRXN1的表達。此外，通過DDAH1活性位點突變實驗證明，DDAH1的274位半胱氨酸位點在調節氧化應激和參與PRDX1互作中起著重要作用。最后，我們利用CCl₄處理全身敲除Ddah1（Ddah1^-/-）或肝臟特異性敲除Ddah1（Ddah1^HKO）小鼠，發現DDAH1缺失會加重小鼠的肝功能障礙、肝氧化應激以及PRDX1和SRXN1的下調，而過表達DDAH1 則會緩解上述癥狀。肝臟特異性過表達PRDX1（AAV-Prdx1）顯著縮小CCl₄處理后野生型小鼠和Ddah1^-/-小鼠之間的差異，改善了小鼠的肝功能，減輕肝臟氧化應激和DDAH1表達下調。研究結果表明，在應激條件下，DDAH1通過招募PRDX1和SRXN1維持自身表達和活性，進而調節細胞內的氧化還原平衡穩態。

生命學院博士后袁軍濤、博士生于卓然和明尼蘇達大學張萍為本論文的共同**作者。駱開、徐穎和藍婷同學也有一定的貢獻。朝陽醫院張敏醫生、美國密西西比大學醫學中心陳英杰教授和生命學院陸忠兵教授是該論文的共同通訊作者。論文得到了國家自然科學基金（82370275, 82070250 和 32200631）、北京醫院管理局臨床醫學發展專項資金（ZLRK202308）、北京市自然基金（5222029）、中國博士后基金（2022T150640）和中國科學院大學青年教師提升項目的支持。

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