DDAH1在應(yīng)激條件下，對(duì)細(xì)胞氧化還原平衡的調(diào)控作用及分子機(jī)制

眾所周知，氧化應(yīng)激在心血管疾病，糖尿病，脂肪肝和衰老發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)不僅是降解非對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)關(guān)鍵酶，還在維持氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但作用機(jī)制尚不清楚。在2024年2月9日，新春佳節(jié)來(lái)臨之際，生命學(xué)院陸忠兵課題組在國(guó)際知名期刊Redox Biology上在線發(fā)表了一篇題名“DDAH1 recruits peroxiredoxin 1 and sulfiredoxin 1 to preserve its activity and regulate intracellular redox homeostasis”的研究論文，揭示了DDAH1在應(yīng)激條件下，對(duì)細(xì)胞氧化還原平衡的調(diào)控作用及分子機(jī)制。

在本研究中，研究者首先使用質(zhì)譜和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證明DDAH1 與過(guò)氧化還原酶1（PRDX1）和硫氧還蛋白1（SRXN1）存在相互作用，并且在氧化應(yīng)激時(shí)該相互作用得以增強(qiáng)。在HepG2細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)PRDX1或SRXN1可減輕H₂O₂誘導(dǎo)的DDAH1表達(dá)下調(diào)和ADMA積累，而敲除PRDX1或SRXN1則會(huì)加劇上述情況。同樣，DDAH1也能維持H₂O₂ 處理細(xì)胞中PRDX1和SRXN1的表達(dá)。此外，通過(guò)DDAH1活性位點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)證明，DDAH1的274位半胱氨酸位點(diǎn)在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和參與PRDX1互作中起著重要作用。最后，我們利用CCl₄處理全身敲除Ddah1（Ddah1^-/-）或肝臟特異性敲除Ddah1（Ddah1^HKO）小鼠，發(fā)現(xiàn)DDAH1缺失會(huì)加重小鼠的肝功能障礙、肝氧化應(yīng)激以及PRDX1和SRXN1的下調(diào)，而過(guò)表達(dá)DDAH1 則會(huì)緩解上述癥狀。肝臟特異性過(guò)表達(dá)PRDX1（AAV-Prdx1）顯著縮小CCl₄處理后野生型小鼠和Ddah1^-/-小鼠之間的差異，改善了小鼠的肝功能，減輕肝臟氧化應(yīng)激和DDAH1表達(dá)下調(diào)。研究結(jié)果表明，在應(yīng)激條件下，DDAH1通過(guò)招募PRDX1和SRXN1維持自身表達(dá)和活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)。

生命學(xué)院博士后袁軍濤、博士生于卓然和明尼蘇達(dá)大學(xué)張萍為本論文的共同**作者。駱開、徐穎和藍(lán)婷同學(xué)也有一定的貢獻(xiàn)。朝陽(yáng)醫(yī)院張敏醫(yī)生、美國(guó)密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心陳英杰教授和生命學(xué)院陸忠兵教授是該論文的共同通訊作者。論文得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（82370275, 82070250 和 32200631）、北京醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)資金（ZLRK202308）、北京市自然基金（5222029）、中國(guó)博士后基金（2022T150640）和中國(guó)科學(xué)院大學(xué)青年教師提升項(xiàng)目的支持。

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