腸道病原體誘導組織耐受性，防止腸道神經元在后續感染時死亡

　　簡單的胃腸道感染可能造成很大的損害。有1億個神經元散布在胃腸道上，可能被腸道感染所消滅，從而潛在導致長期的胃腸道疾病。但是腸道感染可能有一個好處。

　　一項新的研究發現腸道感染了細菌或寄生蟲的小鼠產生了一種獨特的耐受性，與教科書上的免疫反應完全不同。該研究描述了腸道巨噬細胞如何通過保護腸道神經元來應對先前的腸道病原體攻擊，防止它們在未來的病原體襲擊時死亡。這些發現最終可能對與腸道神經元的失控死亡有關的疾病（比如腸易激綜合征）產生臨床影響。相關研究結果于2021年10月29日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections”。

　　論文共同通訊作者、洛克菲勒大學的Daniel Mucida說，“我們正在描述一種先天性的記憶，它在原發性感染消失后仍然存在。這種耐受性的存在并不是為了殺死未來的病原體，而是為了處理感染造成的損害---保留腸道中的神經元數量?！?/p>

　　腸道神經元的死因腸道神經系統被稱為人體的“第二大腦”，它是大腦本身之外**的神經元和膠質細胞庫。胃腸道自身的神經系統或多或少是自主存在的，沒有來自大腦的重要輸入。它通過命令來控制營養物和廢棄物的流動，協調局部液體交換和血液流動，其權限在周圍神經系統的其他地方是看不到的。

　　如果這些腸道神經元死得夠多，胃腸道就會失去控制。Mucida及其同事們去年報告說，小鼠的腸道感染可以殺死它們的腸道神經元，給腸道運動帶來災難性的后果（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2019.12.002）。當時，他們就已指出，腸易激綜合征的癥狀與人們期望看到的腸道神經元大量死亡的情況非常相似---這就提出了一種可能性，即原本輕微的腸道感染可能會使一些人的腸道神經元減少得比其他人多，從而導致便秘和其他無法解釋的消化道癥狀。

　　這些作者想知道身體是否有某種機制來防止感染后的神經元損失。在以前的研究工作中，Mucida實驗室確實證明了腸道中的巨噬細胞會產生專門的分子來防止神經元因應激而死亡。

　　一種假說開始形成了。Mucida說，“我們知道腸道感染會導致神經元損失，我們也知道腸道巨噬細胞會防止神經元死亡。我們想知道我們是否真地在研究單個途徑。之前的感染是否激活了這些巨噬細胞，以保護未來感染的神經元？”

　　細菌與寄生蟲

　　論文共同通訊作者兼論文**作者、洛克菲勒大學博士后研究員Tomasz Ahrends和Mucida實驗室的其他成員首先用一種非致命的沙門氏菌菌株感染了小鼠，其中沙門氏菌是一種標準的食物中毒的細菌來源。

　　小鼠在大約一周的時間內清除了這種細菌感染，在此過程中失去了一些腸道神經元。然后他們用另一種類似的食源性細菌感染這些相同的小鼠。這一次，小鼠的腸道神經元沒有進一步喪失，這表明**次感染形成了一種防止了神經元喪失的耐受性機制。

　　這些作者發現，常見的寄生蟲感染也有類似的影響。他說，“與致病細菌相反，一些寄生蟲，比如蠕蟲，已經學會了在我們體內生活，而不會對組織造成過度的傷害。的確，這個包括吸蟲、絳蟲和線蟲的寄生蟲家族的感染方式比高度不友好的細菌更微妙。但它們也會誘發更大、更深遠的保護?！?/p>

　　Mucida發現，在原發性細菌感染期間，腸道神經元會召喚腸道巨噬細胞，后者會趕到受感染區域，保護這些脆弱的腸道神經元免受未來的攻擊。然而，當蠕蟲侵入腸道時，是T細胞招募了腸道巨噬細胞，將它們送到甚至是腸道的遠處，以確保全部腸道神經元免受未來的傷害。最后，通過不同的途徑，細菌和蠕蟲感染都導致了對腸道神經元的保護。

　　接下來，Ahrends在一家寵物店的小鼠身上重復了這些實驗。Mucida說，“野外的動物很可能已經有過一些這樣的感染。我們會期望對神經元損失有一種預先設定的耐受性。事實上，這些動物沒有受到任何感染引起的神經元損失。它們一般都含有很多蠕蟲。這種寄生蟲感染起到了它的作用，防止了我們在實驗室的隔離動物中看到的神經元損失?！?/p>

　　腸道感覺Mucida如今希望能確定胃腸道中神經元損失的確切影響。他說，“我們已經觀察到，這些動物在神經元損失后消耗了更多的卡路里，但體重卻沒有增加。這可能意味著，腸道神經元的喪失也在影響著營養物的吸收、代謝和熱量的攝入?！彼a充說，“腸道神經元損失的后果可能比我們預期的要多。”

　　Mucida認為，這項新的研究可能有助于更全面地了解腸易激綜合征和相關疾病的根本原因。Mucida解釋說，“一種猜測是，你一生中的腸道神經元的數量是由早期的兒童感染設定的，這可以防止你在以后的每次感染后失去神經元。”

　　由于某種原因沒有形成腸道病原體耐受性的人可能會在一生中隨著每次后續感染而繼續失去腸道神經元。未來的研究將探索保護腸道神經元的替代方法，希望能為治療鋪平道路。