m6A 修飾在腎癌、膀胱癌和前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

近日，北京大學(xué)**醫(yī)院泌尿外科張騫教授團(tuán)隊(duì)在Nature 子刊Nature Reviews Urology（IF=15.3）發(fā)表了題為“RNA N⁶-methyladenosine modifications in urological cancers: from mechanism to application”的文章，闡述了m⁶A修飾在腎癌、膀胱癌和前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，并討論了m⁶A相關(guān)的生物標(biāo)記以及靶向m⁶A調(diào)控因子的治療策略在泌尿系腫瘤當(dāng)中的臨床應(yīng)用前景。張騫教授為**通訊作者，北大醫(yī)院為**作者和通訊作者單位。

主要內(nèi)容

1．m⁶A調(diào)控機(jī)制

RNA甲基化修飾是數(shù)百種RNA修飾中最普遍和富集的修飾。 N⁶-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m⁶A）是其中豐度最高的動(dòng)態(tài)修飾，參與包括mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA等多種RNA代謝、剪接、翻譯、出核和運(yùn)輸?shù)燃?xì)胞生物學(xué)過(guò)程, 幾乎影響了生命體的正常發(fā)育和疾病發(fā)生，包括腫瘤形成。m⁶A修飾是指RNA分子中腺嘌呤的第6個(gè)N原子發(fā)生甲基化(圖1)。m⁶A修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶“writers”和去甲基化酶“erasers”調(diào)節(jié)，所修飾RNA的命運(yùn)取決于識(shí)別和結(jié)合它們的不同“readers”的功能。多種m⁶調(diào)控因子主要包括甲基轉(zhuǎn)移酶“writers”：METTL3-METTL14-WTAP復(fù)合物、VIRMA、RBM15、ZCH13，去甲基化酶“erasers”：FTO、ALKBH3和ALKBH5，RNA結(jié)合蛋白“readers”：YTHDFs 1-3、YTHDCs1-2, IGF2BPs1-3。這些調(diào)控因子影響RNA代謝、剪接、翻譯、出核和運(yùn)輸，能夠調(diào)控基因表達(dá)，因此影響機(jī)體生理和病理過(guò)程，如細(xì)胞增殖、分化和凋亡等。由于m⁶修飾在調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展中的重要作用，近年來(lái)對(duì)其的研究有所增加。

2．m⁶A在泌尿系腫瘤中的作用和臨床應(yīng)用前景

m⁶A調(diào)控因子表達(dá)異常與腎癌惡性表型，如增殖、侵襲、免疫逃避和轉(zhuǎn)移等有關(guān)。其主要影響腎癌自噬、線粒體代謝、腫瘤微環(huán)境、抑癌基因表達(dá)等相關(guān)生物學(xué)過(guò)程。包括METTL3、FTO和METTL14在內(nèi)的多個(gè)m⁶A調(diào)控因子可調(diào)控下游促癌基因及信號(hào)通路促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。此外，METTL3、FTO等m⁶A調(diào)控因子異常表達(dá)能夠調(diào)控非編碼RNA、抑癌因子和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，影響前列腺癌糖酵解和癌干細(xì)胞重塑，從而促進(jìn)其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

在泌尿系腫瘤患者中，多個(gè)異常表達(dá)的m⁶A調(diào)控因子與重要的臨床病理特征密切相關(guān)，因而有望成為評(píng)估其診斷、預(yù)后及治療應(yīng)答的生物標(biāo)志物（圖2）。例如，根據(jù)m⁶A調(diào)控因子及m⁶A相關(guān)的lncRNA表達(dá)水平對(duì)不同泌尿系腫瘤患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層分析，通過(guò)比較高、低危人群的生存時(shí)間和抗癌藥物療效，有助于篩選藥物應(yīng)答**的人群。此外，血清和尿液樣本中m⁶A調(diào)控因子水平的變化可能有助于泌尿系腫瘤的早期診斷或篩查。靶向m⁶A調(diào)控因子的治療策略在泌尿系腫瘤具有廣泛前景，m⁶A修飾也能夠調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，影響腫瘤微環(huán)境和免疫治療效果。因此，聯(lián)合m⁶A靶向治療與免疫治療或許能夠提升抗癌療效。

最后，作者呼吁通過(guò)基因組學(xué)、表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)和臨床腫瘤學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合，闡明m⁶A修飾在泌尿系腫瘤作用機(jī)制和潛在應(yīng)用，為泌尿系腫瘤者帶來(lái)更多可能的獲益。

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