用抗體減少髓系造血干細胞就可以讓衰老的免疫系統重新恢復活力？！

衰老對免疫系統的影響

免疫系統老化的特點包括淋巴細胞生成的減少以及適應性免疫減少、炎癥增加、以及由于自我更新的造血干細胞的改變而引起的髓系疾病。自我更新造血干細胞 (HSC) 群體中與年齡相關的變化，是這些現象的基礎。在青年時期，平衡輸出淋巴細胞和髓系細胞的造血干細胞(bal- HSC)比偏倚輸出髓系細胞的造血干細胞(my-HSC)占優勢，能促進啟動適應性免疫反應所需的淋巴細胞生成，同時限制促進炎癥的髓系細胞的產生。衰老與 my-HSC 比例增加相關，導致淋巴細胞生成減少和髓系細胞增加。

斯坦福大學的研究人員通過研究證明，消除老年小鼠中的 my-HSC 來逆轉衰老表型是可能的。在老年小鼠中，抗體介導的 my-HSC 消耗可以讓老年小鼠恢復更年輕的免疫系統的特征——包括增加常見淋巴細胞祖細胞、初始T 細胞和 B 細胞，同時減少與年齡相關的免疫衰退標志物。老年小鼠 my-HSC 的消耗可改善對病毒感染的初級和次級適應性免疫反應。這些發現可能有助于理解和干預由于 my-HSC比例增加后而加劇或引起的疾病。

關于研究

研究人員探究了用抗體來減少髓系造血干細胞，是否可以限制髓系細胞誘導的炎癥和恢復淋巴生成來治愈與年齡相關的免疫衰退。為此，他們評估了減少的造血干細胞對造血系統、免疫表型和對偶發感染的功能反應的影響。

研究人員開發和驗證了幾個細胞表面抗原分子，以確定這種“減少髓系造血干細胞療法”的潛在靶點，使用抗體和流式細胞術檢測my-HSC和balanced-HSC的水平。他們分別研究了一些my-HSC抗原——包括neogenin 1 (NEO1)， CD62p和CD150，以確定它們在降低my-HSC水平中的作用。然后針對每個靶標開發單獨的抗體調節my-HSC療法，重點關注細胞清除的調節因素如抗吞噬信號、抗體亞型和抗體密度。為了確定CD150靶向的作用，他們評估了CD150靶向抗體在體內減少my-HSC的能力。為了靶向CD62p或NEO1，將山羊抗小鼠NEO1抗血清與抗CD47和抗KIT抗體混合。對從11月齡小鼠中提取的純總HSC進行基因表達分析，以確認在my-HSC消除后HSC組成的改變。使用純造血干細胞的移植試驗，以比較受體小鼠的髓系和淋巴系潛能。抗體處理后，測定小鼠骨髓中髓細胞祖細胞和普通淋巴細胞祖細胞(CLPs)的含量。分別在一周后進行分析以評估急性影響，以及在8周和16周后進行分析以確定長期影響。這種治療對非自我更新祖細胞的影響也在8周后進行了評估。

使用典型標記或基于聚類的分析來分析T細胞亞群。通過使用小鼠Friend逆轉錄病毒(FV)模型分析小鼠對減毒活病毒的免疫反應以及隨后致病性病毒感染的攻擊，以研究“在老齡小鼠中耗竭my-HSC”對促炎介質和感染功能免疫的影響。

研究結果

在老年小鼠中，抗體介導的my-HSC減少恢復了年輕時的免疫系統特征，如CLPs、初始T細胞和B細胞的增加，同時降低了與衰老相關的免疫衰退指標。在老年小鼠中，my-HSC的耗竭也提高了老年小鼠對病毒感染的原發性和繼發性適應性免疫反應。研究人員鑒別了12個在衰老HSC和my-HSC中顯著表達的編碼細胞表面蛋白的潛在基因。CD150、CD4、CD6、CD62p20和NEO1被鑒定為my-HSC的標記物。CD41和NEO1抗體增強了my-HSC染色的頻率，表明髓系偏倚。靶向CD62p導致最高的my-HSC富集。

my- HSC上最豐富的蛋白分子是NEO1、CD41和CD62p。流式細胞術分析沒有發現任何表面蛋白在亞群中強烈表達，除了CD41，它在巨核細胞祖細胞中高度表達?？?/span>CD150抗體能顯著降低小鼠髓系造血干細胞，從而增加初始T細胞和成熟B細胞水平。在老年小鼠中，耗竭表型(PD1+ CD62L-)的CD4+ T淋巴細胞比非耗竭表型(PD1- CD62L+)的生長更多?？贵w處理減少了CD4+ PD1+ CD62L-細胞。抗體處理降低了促炎蛋白的水平，包括白細胞介素-1α (IL-1α)和C‐X‐C基序趨化因子配體5 (CXCL5)，這些蛋白在老年動物中較高。在接種疫苗后，myHSC耗竭的老齡小鼠在脾臟中表現出更高的病毒特異性CD8+ T細胞反應，從而表明對減毒活病毒感染有更好的初始反應。

結論

在衰老過程中，my-HSC水平升高可能導致適應性免疫不足和炎癥反應。因此，消耗my- HSC可能通過增強新T細胞和B細胞的合成而減少炎性髓細胞的產生來改善免疫反應。在目前的研究中，老年小鼠的my-HSC耗竭使bal- HSC恢復了年輕時的免疫特性，如淋巴細胞祖細胞和初始細胞增強，淋巴細胞功能障礙或衰竭指標減少和炎癥介質減少。進一步的研究可以改進調節技術，并檢查其對分化細胞——如調節性T細胞的影響。

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