研究發現，YKT6基因變異導致一種新的遺傳疾病

最近的一項合作研究發現，YKT6基因的罕見變異是一種新的神經系統疾病的病因，其特征是發育遲緩，伴有嚴重的進行性肝病，并有潛在的肝癌風險。這項研究發表在《醫學遺傳學》雜志上，由貝勒醫學院杰出服務教授、德克薩斯兒童醫院簡·丹·鄧肯神經學研究所(Duncan NRI)首席研究員雨果·貝倫博士和波士頓兒童醫院兒科主任溫迪·鐘博士領導。

“眾所周知，YKT6基因在細胞內的許多囊泡運輸事件中起著重要作用，但這是**次將其與遺傳疾病聯系起來，”貝倫博士說。“這項使用患者樣本和果蠅的研究為未來的研究提供了堅實的實驗基礎，以更好地了解這種新疾病并開發治療方法。”

YKT6基因變異會破壞大腦發育，有時還會破壞肝功能

在與哥倫比亞大學歐文醫學中心的Mythily Ganapathi博士的合作中。德克薩斯兒童醫院的Paula Hertel和Davut Pehlivan以及貝勒醫學院的James Lupski博士，通過使用GeneMatcher工具和貝勒遺傳學臨床診斷實驗室，這個研究人員和臨床醫生團隊發現三個不相關的個體在YKT6基因的兩個拷貝中都有錯義(類似于單詞的拼寫錯誤)變體。

所有三個人都有早期發病(4至6個月大)，未能茁壯成長。其中2個具有相同的錯義變異，因為185位的酪氨酸氨基酸變成了半胱氨酸(Tyr185Cys)。另一方面，第三個孩子攜帶一種變異，導致相同的氨基酸變化，但在YKT6蛋白的不同位置(Tyr64Cys)。有趣的是，除了在所有三個兒童中觀察到的發育遲緩和神經缺陷外，只有兩個攜帶Tyr185Cys變異的個體有肝功能障礙和發展為肝癌的潛在風險。

“有趣的是，攜帶Tyr185Cys基因變體的兩個人都屬于印度喀拉拉邦的敘利亞/圣托馬斯基督徒，據估計，這個群體目前在全球約有500萬人，”Mythily Ganapathi博士說。“我們的遺傳譜系分析表明，這種變異可能起源于社區分裂之前的共同祖先。”

YKT6基因變異損害自噬

為了評估YKT6變異是如何導致觀察到的疾病病理，貝倫團隊研究了這種基因的果蠅版本，它與人類的對應版本非常相似。

“我們發現，這種蛋白質的果蠅版本分別在脂肪體和大腦中表達，它們分別類似于人類的肝臟和中樞神經系統，”該研究的**作者之一、貝倫實驗室的博士后馬夢琪博士說。“此外，該基因功能突變喪失的果蠅菌株是致命的。”

此外，他們觀察到表達正常Ykt6基因的Ykt6突變果蠅具有平均壽命。然而，表達疾病變體的轉基因果蠅在恢復壽命和其他癥狀方面效果較差。表達Tyr65Cys(與人類Tyr64Cys相同)的Ykt6突變體果蠅壽命和運動正常，而表達Tyr186Cys(與人類Tyr185Cys相同)的Ykt6突變體果蠅壽命和運動缺陷嚴重減少。“我們的研究結果表明，蒼蠅Ykt6 Tyr186Cys比Tyr65Cys引起更嚴重的缺陷，”馬博士補充說，“這表明相應的人類Ykt6 Tyr185Cys是比Tyr64Cys更嚴重的變體。”

為了理解為什么這些變體表現不同，他們深入研究了它們的生物學。

YKT6屬于SNARE蛋白家族，該家族調節細胞內不同區室的蛋白質流量。在哺乳動物細胞中，YKT6介導兩種細胞器(自噬體和溶酶體)的融合，形成自溶酶體，在其中“使用”的細胞蛋白質、脂質和其他分子被降解并回收以備將來使用。這個被稱為自噬的過程對細胞的正常功能和健康至關重要。

研究小組發現，果蠅Ykt6的缺失導致參與自噬體形成和自噬貨物受體的蛋白質異常積累，表明自噬途徑被阻斷。進一步的研究表明，就像致命性和其他缺陷一樣，與Ykt6基因的正常拷貝相比，蒼蠅的Tyr186Cys(相當于人類的Tyr185Cys)在恢復癥狀方面效率較低。此外，他們觀察到，雖然自噬啟動是正常的，但在缺乏Ykt6的情況下，涉及細胞廢物分解的步驟受到損害。

Mythily Ganapathi博士說:“根據我們的研究結果，我們建議將YKT6基因作為喀拉拉邦敘利亞/圣托馬斯基督教社區攜帶者篩查的候選基因。”

Paula Hertel博士說:“我們的研究表明，被診斷為YKT6肝病的兒童也需要接受肝細胞癌篩查。”

“總之，我們已經發現YKT6變異是一種影響大腦功能的新型發育障礙的原因，在某些情況下，還會影響肝功能，為我們提供了一種新的遺傳疾病的寶貴見解。”然而，需要對更多患者進行進一步的研究，以準確了解其發病機制，并確定這種疾病的潛在治療靶點。”

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