研究發(fā)現(xiàn)，YKT6基因變異導(dǎo)致一種新的遺傳疾病

最近的一項(xiàng)合作研究發(fā)現(xiàn)，YKT6基因的罕見變異是一種新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因，其特征是發(fā)育遲緩，伴有嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，并有潛在的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究發(fā)表在《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》雜志上，由貝勒醫(yī)學(xué)院杰出服務(wù)教授、德克薩斯兒童醫(yī)院簡(jiǎn)·丹·鄧肯神經(jīng)學(xué)研究所(Duncan NRI)首席研究員雨果·貝倫博士和波士頓兒童醫(yī)院兒科主任溫迪·鐘博士領(lǐng)導(dǎo)。

“眾所周知，YKT6基因在細(xì)胞內(nèi)的許多囊泡運(yùn)輸事件中起著重要作用，但這是**次將其與遺傳疾病聯(lián)系起來(lái)，”貝倫博士說(shuō)。“這項(xiàng)使用患者樣本和果蠅的研究為未來(lái)的研究提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，以更好地了解這種新疾病并開發(fā)治療方法。”

YKT6基因變異會(huì)破壞大腦發(fā)育，有時(shí)還會(huì)破壞肝功能

在與哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的Mythily Ganapathi博士的合作中。德克薩斯兒童醫(yī)院的Paula Hertel和Davut Pehlivan以及貝勒醫(yī)學(xué)院的James Lupski博士，通過(guò)使用GeneMatcher工具和貝勒遺傳學(xué)臨床診斷實(shí)驗(yàn)室，這個(gè)研究人員和臨床醫(yī)生團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)三個(gè)不相關(guān)的個(gè)體在YKT6基因的兩個(gè)拷貝中都有錯(cuò)義(類似于單詞的拼寫錯(cuò)誤)變體。

所有三個(gè)人都有早期發(fā)病(4至6個(gè)月大)，未能茁壯成長(zhǎng)。其中2個(gè)具有相同的錯(cuò)義變異，因?yàn)?/span>185位的酪氨酸氨基酸變成了半胱氨酸(Tyr185Cys)。另一方面，第三個(gè)孩子攜帶一種變異，導(dǎo)致相同的氨基酸變化，但在YKT6蛋白的不同位置(Tyr64Cys)。有趣的是，除了在所有三個(gè)兒童中觀察到的發(fā)育遲緩和神經(jīng)缺陷外，只有兩個(gè)攜帶Tyr185Cys變異的個(gè)體有肝功能障礙和發(fā)展為肝癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

“有趣的是，攜帶Tyr185Cys基因變體的兩個(gè)人都屬于印度喀拉拉邦的敘利亞/圣托馬斯基督徒，據(jù)估計(jì)，這個(gè)群體目前在全球約有500萬(wàn)人，”Mythily Ganapathi博士說(shuō)。“我們的遺傳譜系分析表明，這種變異可能起源于社區(qū)分裂之前的共同祖先。”

YKT6基因變異損害自噬

為了評(píng)估YKT6變異是如何導(dǎo)致觀察到的疾病病理，貝倫團(tuán)隊(duì)研究了這種基因的果蠅版本，它與人類的對(duì)應(yīng)版本非常相似。

“我們發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)的果蠅版本分別在脂肪體和大腦中表達(dá)，它們分別類似于人類的肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，”該研究的**作者之一、貝倫實(shí)驗(yàn)室的博士后馬夢(mèng)琪博士說(shuō)。“此外，該基因功能突變喪失的果蠅菌株是致命的。”

此外，他們觀察到表達(dá)正常Ykt6基因的Ykt6突變果蠅具有平均壽命。然而，表達(dá)疾病變體的轉(zhuǎn)基因果蠅在恢復(fù)壽命和其他癥狀方面效果較差。表達(dá)Tyr65Cys(與人類Tyr64Cys相同)的Ykt6突變體果蠅壽命和運(yùn)動(dòng)正常，而表達(dá)Tyr186Cys(與人類Tyr185Cys相同)的Ykt6突變體果蠅壽命和運(yùn)動(dòng)缺陷嚴(yán)重減少。“我們的研究結(jié)果表明，蒼蠅Ykt6 Tyr186Cys比Tyr65Cys引起更嚴(yán)重的缺陷，”馬博士補(bǔ)充說(shuō)，“這表明相應(yīng)的人類Ykt6 Tyr185Cys是比Tyr64Cys更嚴(yán)重的變體。”

為了理解為什么這些變體表現(xiàn)不同，他們深入研究了它們的生物學(xué)。

YKT6屬于SNARE蛋白家族，該家族調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)室的蛋白質(zhì)流量。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，YKT6介導(dǎo)兩種細(xì)胞器(自噬體和溶酶體)的融合，形成自溶酶體，在其中“使用”的細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他分子被降解并回收以備將來(lái)使用。這個(gè)被稱為自噬的過(guò)程對(duì)細(xì)胞的正常功能和健康至關(guān)重要。

研究小組發(fā)現(xiàn)，果蠅Ykt6的缺失導(dǎo)致參與自噬體形成和自噬貨物受體的蛋白質(zhì)異常積累，表明自噬途徑被阻斷。進(jìn)一步的研究表明，就像致命性和其他缺陷一樣，與Ykt6基因的正常拷貝相比，蒼蠅的Tyr186Cys(相當(dāng)于人類的Tyr185Cys)在恢復(fù)癥狀方面效率較低。此外，他們觀察到，雖然自噬啟動(dòng)是正常的，但在缺乏Ykt6的情況下，涉及細(xì)胞廢物分解的步驟受到損害。

Mythily Ganapathi博士說(shuō):“根據(jù)我們的研究結(jié)果，我們建議將YKT6基因作為喀拉拉邦敘利亞/圣托馬斯基督教社區(qū)攜帶者篩查的候選基因。”

Paula Hertel博士說(shuō):“我們的研究表明，被診斷為YKT6肝病的兒童也需要接受肝細(xì)胞癌篩查。”

“總之，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YKT6變異是一種影響大腦功能的新型發(fā)育障礙的原因，在某些情況下，還會(huì)影響肝功能，為我們提供了一種新的遺傳疾病的寶貴見解。”然而，需要對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以準(zhǔn)確了解其發(fā)病機(jī)制，并確定這種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。”

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