長(zhǎng)壽RNA在細(xì)胞壽命中的突出作用

Martin Hetzer在美國(guó)呆了二十年后，于2023年回到奧地利，成為奧地利科學(xué)技術(shù)研究所(ISTA)的第二任院長(zhǎng)。履新一年來(lái)，這位分子生物學(xué)家一直致力于老齡化領(lǐng)域的研究。

Hetzer著迷于圍繞大腦、心臟和胰腺等器官衰老過(guò)程的生物學(xué)難題。構(gòu)成這些器官的大多數(shù)細(xì)胞在人的一生中都不會(huì)更新。例如，人類大腦中的神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)可以和機(jī)體一樣老，甚至可以超過(guò)一個(gè)世紀(jì)，并且必須在一生中發(fā)揮作用。神經(jīng)元的顯著老化可能是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的主要危險(xiǎn)因素。理解這類疾病的關(guān)鍵是更深入地了解神經(jīng)細(xì)胞如何隨著時(shí)間的推移發(fā)揮作用并保持控制。這可能為治療這些特定細(xì)胞的衰老過(guò)程打開(kāi)了大門。

Hetzer與Tomohisa Toda等人最新公布了一項(xiàng)研究，為這個(gè)尚未開(kāi)發(fā)的復(fù)雜機(jī)制領(lǐng)域提供了新的見(jiàn)解。這項(xiàng)研究**在哺乳動(dòng)物中表明，對(duì)細(xì)胞內(nèi)各種生物過(guò)程至關(guān)重要的分子：RNA可以終生存在。科學(xué)家們?cè)谛∈蟮纳窠?jīng)細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了具有基因組保護(hù)功能的特定RNA，這些 RNA 在小鼠的整個(gè)生命周期中保持穩(wěn)定達(dá)兩年之久。

發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上的這一發(fā)現(xiàn)證明了長(zhǎng)壽關(guān)鍵分子對(duì)維持細(xì)胞功能的重要性。

關(guān)鍵分子的壽命

細(xì)胞內(nèi)部是一個(gè)充滿活力的地方。一些組件不斷更新，而另一些會(huì)一生都保持不變。它就像一座新舊建筑交織在一起的城市。例如，細(xì)胞核——城市的心臟中的 DNA 與機(jī)體一樣古老。“我們的神經(jīng)細(xì)胞中的DNA與我們母親子宮中發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞中的DNA完全相同，”Hetzer解釋說(shuō)。

但我們一般認(rèn)為RNA不像穩(wěn)定的DNA，它是不斷被修復(fù)的，尤其是信使RNA (mRNA)，它根據(jù)DNA的信息形成蛋白質(zhì)，具有瞬時(shí)性的特點(diǎn)。然而，細(xì)胞范圍超出了mRNA，還包括一組所謂的非編碼RNA。它們不會(huì)變成蛋白質(zhì)；相反，它們有特定的職責(zé)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的整體組織和功能。有趣的是，它們的壽命一直是個(gè)謎。直到現(xiàn)在。

持續(xù)整個(gè)生命的RNA

Hetzer和他的同事們開(kāi)始破譯這個(gè)秘密。因此，他們?cè)谛律∈蟮拇竽X中對(duì) RNA 進(jìn)行了標(biāo)記，即 "marked"。Hetzer解釋說(shuō):“為了標(biāo)記，我們使用了RNA類似物——結(jié)構(gòu)相似的分子，用小的化學(xué)鉤子將熒光分子點(diǎn)擊在實(shí)際的RNA上。”這確保了對(duì)分子的有效跟蹤，并在小鼠生命中的任何給定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行強(qiáng)大的顯微快照。

他說(shuō)：“令人驚訝的是，我們最初的圖像顯示，在大腦內(nèi)的各種細(xì)胞類型中，存在著長(zhǎng)壽的RNA。我們必須進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)，以識(shí)別神經(jīng)細(xì)胞中的基因。與Toda實(shí)驗(yàn)室卓有成效的合作使我們能夠理解大腦映射過(guò)程中的混亂。”

通過(guò)合作，研究人員專注于神經(jīng)元中的長(zhǎng)壽命RNA。他們量化了這些分子在小鼠一生中的濃度，研究了它們的組成，并分析了它們的位置。

人類的平均壽命約為70歲，而小鼠的平均壽命為2.5年。一年后，與新生兒相比，長(zhǎng)壽命RNA的濃度略有降低。然而，即使在兩年后，它們?nèi)匀豢梢员粰z測(cè)到，這表明這些分子是終身存在的。

RNA有助于保護(hù)基因組

此外，科學(xué)家們證明了長(zhǎng)壽命RNA在細(xì)胞壽命中的突出作用。他們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元中壽命較長(zhǎng)的RNA由mRNA和非編碼RNA組成，并聚集在異染色質(zhì)附近，異染色質(zhì)是基因組的密集區(qū)域，通常歸巢于非活性基因。接下來(lái)，他們進(jìn)一步研究了這些長(zhǎng)壽RNA的功能。

在分子生物學(xué)中，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的最有效方法是減少感興趣的分子并觀察其后續(xù)效應(yīng)。Hetzer說(shuō):“正如它們的名字和我們之前的實(shí)驗(yàn)所表明的那樣，這些長(zhǎng)壽的rna非常穩(wěn)定。”因此，科學(xué)家們采用了一種體外(活的有機(jī)體外)的方法，使用具有產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞(包括神經(jīng)元)能力的神經(jīng)祖細(xì)胞干細(xì)胞。模型系統(tǒng)允許他們有效地干預(yù)這些長(zhǎng)壽命的RNA。較低數(shù)量的長(zhǎng)壽命RNA會(huì)導(dǎo)致異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性出現(xiàn)問(wèn)題，最終影響細(xì)胞的生存能力。由此，闡明了長(zhǎng)壽命RNA在細(xì)胞壽命中的重要作用。

該研究強(qiáng)調(diào)，長(zhǎng)壽命RNA可能在基因組穩(wěn)定性的持續(xù)調(diào)節(jié)中起作用。

Hetzer補(bǔ)充說(shuō):“在衰老過(guò)程中，細(xì)胞的終身維持涉及到關(guān)鍵分子的壽命延長(zhǎng)，比如我們剛剛發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)壽命RNA。”然而，確切的機(jī)制尚不清楚。

“與未知的蛋白質(zhì)一起，長(zhǎng)壽命的RNA可能形成一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以某種方式與異染色質(zhì)相互作用。”Hetzer實(shí)驗(yàn)室即將開(kāi)展的研究項(xiàng)目是尋找這些缺失的環(huán)節(jié)，并了解這些長(zhǎng)壽RNA的生物學(xué)特性。

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