激酶受損的BTK突變易受臨床階段BTK和IKZF1/3降解劑nX-2127的影響

邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院西爾維斯特綜合癌癥中心和合作組織的一項(xiàng)新研究已經(jīng)確定了下一代BTK降解劑，可以幫助克服慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和相關(guān)血癌的治療耐藥性。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在2月2日的《科學(xué)》雜志上，可能為腫瘤產(chǎn)生耐藥性或?qū)σ痪€治療無(wú)反應(yīng)的CLL患者提供一種治療選擇。

“這種新化合物不僅能抑制細(xì)胞分子BTK，還能進(jìn)一步瞄準(zhǔn)目標(biāo)并摧毀它，”醫(yī)學(xué)博士、西爾維斯特血液學(xué)研究員、該研究的資深作者賈斯汀·泰勒解釋說(shuō)。“這是一種新的令人興奮的藥物，叫做BTK降解劑。”

CLL是一種無(wú)法治愈的血液和骨髓癌癥，根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American cancer Society)的數(shù)據(jù)，美國(guó)每年約有2萬(wàn)人罹患CLL，約占白血病新病例的四分之一。它主要影響老年人，診斷時(shí)的平均年齡為70歲。

被診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者通常會(huì)被處方靶向藥物，稱為BTK抑制劑，可以縮小腫瘤，緩解癥狀并延長(zhǎng)壽命。但有些患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，從而限制了他們的治療選擇。

目前批準(zhǔn)的伊魯替尼等藥物是通過使一種叫做BTK(布魯頓酪氨酸激酶)的細(xì)胞分子失活來(lái)起作用的。伊魯替尼和其他被批準(zhǔn)的抑制劑不會(huì)破壞它們的靶標(biāo)。相反，它們與它們結(jié)合并調(diào)節(jié)活動(dòng)。

例如，依魯替尼和其他抑制劑與BTK酶結(jié)合，BTK酶的作用是保持白血病中的B細(xì)胞存活。這些藥物抑制BTK活性，導(dǎo)致CLL和其他血液惡性腫瘤中的b細(xì)胞死亡。

在這項(xiàng)研究中，Taylor和他的同事們，包括**作者Skye Montoya，他的研究實(shí)驗(yàn)室的研究生，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士Omar Abdel-Wahab，以及其他合作者在實(shí)驗(yàn)室研究和一期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了這種新化合物，該試驗(yàn)涉及的是已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性或?qū)χ委煙o(wú)反應(yīng)的腫瘤患者。這種名為NX-2127的化合物是由Nurix Therapeutics公司開發(fā)的，由兩個(gè)模塊組成——一個(gè)與BTK結(jié)合，另一個(gè)降解并消除BTK。因此，術(shù)語(yǔ)BTK降級(jí)器。

研究人員報(bào)告說(shuō)，NX-2127在培養(yǎng)皿和患者細(xì)胞中都能有效地破壞其細(xì)胞目標(biāo)。“更具體地說(shuō)，這種化合物破壞了對(duì)目前使用的BTK抑制劑有抵抗力的腫瘤中的BTK細(xì)胞，同時(shí)在參與我們研究的14名CLL患者中有11名患者的腫瘤縮小，”Abdel-Wahab說(shuō)，他是Taylor的共同通訊作者。

Taylor和Abdel-Wahab指出，其中一名患者對(duì)這種BTK降糖劑有令人印象深刻的反應(yīng)。這位老人已經(jīng)服用吡托布替尼兩年了，但對(duì)它和其他療法產(chǎn)生了耐藥性，使他沒有其他傳統(tǒng)的選擇。

然而，在試驗(yàn)期間服用NX-2127后，他的癥狀和生活質(zhì)量得到改善，不再需要輸血治療貧血。

進(jìn)一步研究分析

盡管這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)截止日期是2022年9月，但研究人員在去年12月的美國(guó)血液學(xué)會(huì)會(huì)議上提供了最新的數(shù)據(jù)。總體而言，41%的CLL患者對(duì)NX-2127有反應(yīng)，老年患者對(duì)該藥仍有良好反應(yīng)。

此外，研究表明，當(dāng)BTK獲得賦予其全新功能的突變時(shí)，可能會(huì)發(fā)生耐藥性。這些突變導(dǎo)致BTK充當(dāng)“支架”，招募其他細(xì)胞分子來(lái)維持B細(xì)胞的存活。

最重要的是，NX-2127似乎克服了幾乎所有已知的BTK突變引起的對(duì)可用BTK抑制劑的抗性。

泰勒認(rèn)為，BTK降解物有可能治療其他b細(xì)胞惡性腫瘤，甚至是多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。他和他的同事，包括Alvaro Alencar，醫(yī)學(xué)博士，Sylvester血液學(xué)研究員和研究的主要作者，現(xiàn)在正在招募另一項(xiàng)研究的患者，測(cè)試一種更有效和選擇性的BTK降解劑NX-5948，同樣來(lái)自Nurix。

“慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種無(wú)法治愈的疾病，但有了BTK抑制劑和這些有希望的新型BTK降解劑等治療方法，我們有更多的方法來(lái)緩解癥狀，讓患者恢復(fù)正常的日常生活，”蒙托亞說(shuō)。“他們的未來(lái)看起來(lái)更加光明。”

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