激酶受損的BTK突變易受臨床階段BTK和IKZF1/3降解劑nX-2127的影響

邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院西爾維斯特綜合癌癥中心和合作組織的一項新研究已經(jīng)確定了下一代BTK降解劑，可以幫助克服慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和相關(guān)血癌的治療耐藥性。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在2月2日的《科學(xué)》雜志上，可能為腫瘤產(chǎn)生耐藥性或?qū)σ痪€治療無反應(yīng)的CLL患者提供一種治療選擇。

“這種新化合物不僅能抑制細(xì)胞分子BTK，還能進(jìn)一步瞄準(zhǔn)目標(biāo)并摧毀它，”醫(yī)學(xué)博士、西爾維斯特血液學(xué)研究員、該研究的資深作者賈斯汀·泰勒解釋說。“這是一種新的令人興奮的藥物，叫做BTK降解劑。”

CLL是一種無法治愈的血液和骨髓癌癥，根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American cancer Society)的數(shù)據(jù)，美國每年約有2萬人罹患CLL，約占白血病新病例的四分之一。它主要影響老年人，診斷時的平均年齡為70歲。

被診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者通常會被處方靶向藥物，稱為BTK抑制劑，可以縮小腫瘤，緩解癥狀并延長壽命。但有些患者會產(chǎn)生耐藥性，從而限制了他們的治療選擇。

目前批準(zhǔn)的伊魯替尼等藥物是通過使一種叫做BTK(布魯頓酪氨酸激酶)的細(xì)胞分子失活來起作用的。伊魯替尼和其他被批準(zhǔn)的抑制劑不會破壞它們的靶標(biāo)。相反，它們與它們結(jié)合并調(diào)節(jié)活動。

例如，依魯替尼和其他抑制劑與BTK酶結(jié)合，BTK酶的作用是保持白血病中的B細(xì)胞存活。這些藥物抑制BTK活性，導(dǎo)致CLL和其他血液惡性腫瘤中的b細(xì)胞死亡。

在這項研究中，Taylor和他的同事們，包括**作者Skye Montoya，他的研究實驗室的研究生，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士Omar Abdel-Wahab，以及其他合作者在實驗室研究和一期臨床試驗中評估了這種新化合物，該試驗涉及的是已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性或?qū)χ委煙o反應(yīng)的腫瘤患者。這種名為NX-2127的化合物是由Nurix Therapeutics公司開發(fā)的，由兩個模塊組成——一個與BTK結(jié)合，另一個降解并消除BTK。因此，術(shù)語BTK降級器。

研究人員報告說，NX-2127在培養(yǎng)皿和患者細(xì)胞中都能有效地破壞其細(xì)胞目標(biāo)。“更具體地說，這種化合物破壞了對目前使用的BTK抑制劑有抵抗力的腫瘤中的BTK細(xì)胞，同時在參與我們研究的14名CLL患者中有11名患者的腫瘤縮小，”Abdel-Wahab說，他是Taylor的共同通訊作者。

Taylor和Abdel-Wahab指出，其中一名患者對這種BTK降糖劑有令人印象深刻的反應(yīng)。這位老人已經(jīng)服用吡托布替尼兩年了，但對它和其他療法產(chǎn)生了耐藥性，使他沒有其他傳統(tǒng)的選擇。

然而，在試驗期間服用NX-2127后，他的癥狀和生活質(zhì)量得到改善，不再需要輸血治療貧血。

進(jìn)一步研究分析

盡管這項研究的數(shù)據(jù)截止日期是2022年9月，但研究人員在去年12月的美國血液學(xué)會會議上提供了最新的數(shù)據(jù)?？傮w而言，41%的CLL患者對NX-2127有反應(yīng)，老年患者對該藥仍有良好反應(yīng)。

此外，研究表明，當(dāng)BTK獲得賦予其全新功能的突變時，可能會發(fā)生耐藥性。這些突變導(dǎo)致BTK充當(dāng)“支架”，招募其他細(xì)胞分子來維持B細(xì)胞的存活。

最重要的是，NX-2127似乎克服了幾乎所有已知的BTK突變引起的對可用BTK抑制劑的抗性。

泰勒認(rèn)為，BTK降解物有可能治療其他b細(xì)胞惡性腫瘤，甚至是多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。他和他的同事，包括Alvaro Alencar，醫(yī)學(xué)博士，Sylvester血液學(xué)研究員和研究的主要作者，現(xiàn)在正在招募另一項研究的患者，測試一種更有效和選擇性的BTK降解劑NX-5948，同樣來自Nurix。

“慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種無法治愈的疾病，但有了BTK抑制劑和這些有希望的新型BTK降解劑等治療方法，我們有更多的方法來緩解癥狀，讓患者恢復(fù)正常的日常生活，”蒙托亞說。“他們的未來看起來更加光明。”

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