新機制：人類DNA通過核變態修復

多倫多大學(University of Toronto)的研究人員發現了一種DNA修復機制，有助于進一步了解人類細胞是如何保持健康的，這可能會帶來治療癌癥和早衰的新方法。

這項發表在《自然結構與分子生物學》雜志上的研究也揭示了一些現有化療藥物的作用機制。

“我們認為這項研究解決了人類細胞中DNA雙鏈斷裂和核膜連接修復的奧秘，”該研究的聯合首席研究員、多倫多大學Temerty醫學院實驗室醫學和病理生物學教授Karim Mekhail教授說。

“它還使許多先前發表的其他生物體的發現適用于人類DNA修復，這應該有助于科學更快地發展。”

當細胞暴露于輻射和化學物質以及DNA復制等內部過程時，DNA雙鏈斷裂就會出現。它們是最嚴重的DNA損傷類型之一，因為它們可以阻止細胞生長或使細胞超速生長，促進衰老和癌癥。

這項新發現是在人類細胞中與大學健康網絡(University Health Network)研究員、Temerty Medicine教授拉茲卡拉·哈克姆(Razqallah Hakem)合作取得的，它擴展了Mekhail和其他科學家先前對酵母DNA損傷的研究。

2015年，Mekhail和合作者展示了酵母細胞核深處的運動蛋白如何將雙鏈斷裂運輸到嵌入細胞核邊緣核膜的“DNA醫院樣”蛋白質復合物中。

其他研究揭示了果蠅和其他生物DNA修復過程中的相關機制。然而，在人類和其他哺乳動物細胞中探索類似機制的科學家報告說，大多數斷裂的DNA幾乎沒有移動。

“我們知道核膜蛋白對大多數這些生物的DNA修復很重要，所以我們想知道如何解釋哺乳動物細胞中受損DNA的有限流動性，”Mekhail說。

答案既令人驚訝又讓人感到精妙。

當人類細胞核內的DNA受損時，在細胞核周圍的細胞質中形成一個特定的微管細絲網絡，并推動核膜。這促使形成微小的管狀結構，或管狀結構，進入細胞核，抓住大多數雙鏈斷裂。

“這就像手指在推氣球，”Mekhail說。“當你擠壓氣球時，你的手指會在它的結構中形成一個隧道，這就迫使氣球外部的一些部分進入內部。”

研究作者的進一步研究詳細說明了這一過程的幾個方面。被稱為DNA損傷反應激酶和微管蛋白乙酰轉移酶的酶是這個過程的主要調節器，并促進小管的形成。

酶會在微管絲的特定部位留下化學標記，這使得微管絲吸收微小的運動蛋白并推動核膜。因此，促進修復的蛋白質復合物將包膜推進到細胞核深處，為DNA斷裂建立了橋梁。

“這確保了細胞核經歷一種可逆的變形形式，允許包膜暫時滲透到整個細胞核的DNA中，捕獲并重新連接斷裂的DNA，”Mekhail說。

這一發現對某些癌癥治療具有重要意義。

正常細胞使用核膜小管來修復DNA，但癌細胞似乎更需要它們。為了探索這種機制的潛在影響，研究小組分析了8500多名患有各種癌癥的患者的數據。在幾種癌癥中，包括具有高度侵襲性的三陰性乳腺癌，這種需要是顯而易見的。

“為癌癥患者尋找新的治療途徑付出了巨大的努力，這一發現是向前邁出的一大步，”哈克姆說。哈克姆是多倫多大學瑪格麗特公主癌癥中心的高級科學家，也是多倫多大學醫學生物物理系和實驗室醫學與病理生物學系的教授。

到目前為止，科學家們還不清楚核膜在修復人類細胞中受損DNA方面的相對影響。我們的合作揭示了靶向調節受損DNA修復核膜的因子有效地抑制了乳腺癌的發展，”Hakem說。

在侵襲性三陰性乳腺癌中，小管的水平升高，可能是因為它們比正常細胞有更多的DNA損傷。當研究人員敲除控制小管所需的基因時，癌細胞形成腫瘤的能力就降低了。

一種用于治療三陰性乳腺癌的藥物是一類被稱為PARP抑制劑的藥物。PARP是一種結合并幫助修復受損DNA的酶。PARP抑制劑阻止酶進行修復，阻止癌細胞中DNA雙鏈斷裂的兩端重新連接。

癌細胞最終會連接兩個不屬于同一對的斷裂端。隨著越來越多的不匹配對的產生，所產生的DNA結構變得不可能被細胞復制和分裂。

“我們的研究表明，藥物觸發這些不匹配的能力依賴于小管。當小管較少時，癌細胞對PARP抑制劑的抵抗力更強，”Hakem說。

不同領域的研究人員之間的合作對于癌細胞的發現至關重要。這項研究強調了跨學科合作的重要性，Mekhail說。

“每個項目背后的人才至關重要。每個團隊成員都很重要。此外，每一個合適的合作者加入到研究項目中，就相當于又獲得了一個新專業的博士學位;它很強大，”他說。

Mekhail指出，這一發現也與早衰癥等早衰疾病有關。這種罕見的遺傳病會在生命的頭20年里導致快速衰老，通常會導致過早死亡。

早衰癥與編碼層粘連蛋白a的基因有關。該基因的突變會降低核膜的硬度。研究小組發現，突變的層狀蛋白A的表達足以誘導小管，DNA損傷劑進一步促進了小管的生長。研究小組認為，即使核膜上的微弱壓力也會刺激過早衰老的細胞產生小管。

研究結果表明，在早衰癥中，DNA修復可能因存在過多或調節不良的小管而受到損害。Mekhail說，研究結果也對許多其他臨床疾病有啟示。

“想到這些發現接下來將引領我們走向何方，真是令人興奮，”Mekhail說。“在Temerty Medicine和我們的合作醫院，我們有優秀的同事和令人難以置信的實習生。我們已經在努力遵循這一發現，并利用我們的工作來創造新的治療方法。”

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