SAFB抑制L1嵌合轉錄本的染色質拓撲結構域的邊界形成

在國家自然科學基金項目（批準號：32350011、32270593、32070631、32300448）等資助下，清華大學生命科學學院劉念團隊揭示了長散在元件-1（Long interspersed element-1，LINE-1 or L1）轉座子的插入和轉錄能夠形成染色質拓撲結構域邊界，而核基質蛋白SAFB特異地抑制這一過程來維護基因組結構和基因表達。相關成果以“SAFB抑制L1嵌合轉錄本的染色質拓撲結構域的邊界形成（SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription）”為題，于2024年4月10日在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志發表，論文鏈接為https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.03.021。

　　轉座子（transposon）是基因組中可以移動的DNA，存在于幾乎所有生命體中，最早在植物中被發現，并獲得了1983年的諾貝爾生理學獎。轉座子曾被稱為基因組中的‘暗物質’，轉座子活性與發育和多種疾病密切相關，但其具體生物學功能仍不清晰。轉座子在人基因組中約占50%，其中L1反轉錄轉座子約占人基因組的17%，是目前人體內**活躍、并且能夠自主轉座的轉座子。L1在基因表達調控、基因組變異、個體發育以及疾病發生過程中均發揮重要作用。但是，L1如何影響基因表達以及基因組高級結構至今仍未被完全理解。

　　人的DNA全長約2米，被精密折疊和壓縮在只有微米級直徑大小的細胞核中，形成了復雜的染色質三維結構。人基因組三維結構直接影響著基因的復制及轉錄等活性。染色質拓撲結構域（Topologically Associating Domain, TAD）是染色質高級結構或三維基因組中最基本的結構單元，代表內部間相互接觸頻率較高的DNA區域。TAD會影響增強子與啟動子的相互作用，進而影響基因的表達。染色質拓撲結構域（TAD）的邊界形成主要依賴于CTCF結合位點，然而人細胞中存在約20%不依賴于CTCF的TAD邊界，可能與轉錄活性有關，但相關的分子機制尚不清楚。

該團隊發現轉錄活躍的L1能夠富集RNA聚合酶II（Pol II），表達L1嵌合轉錄本，并產生TAD邊界。同時，核基質蛋白（Scaffold Attachment Factor B，SAFB）對L1這一功能具有抑制作用。SAFB通過識別L1 RNA轉錄本來結合轉錄活躍的L1 DNA，抑制Pol II在L1上的聚集，從而抑制了L1的表達和TAD邊界的形成。SAFB的C端E/R-富集區域具有結合L1 RNA和形成相分離的功能，在抑制L1轉錄及其染色質結構方面發揮關鍵作用（圖）。通過分析不同細胞中的染色質高級結構，研究發現L1上TAD邊界的形成具有細胞特異性，與細胞中L1的轉錄活性密切相關，并且不同物種基因組中L1的插入數量和位點的差異也導致了相應位點TAD邊界的物種特異性。

已有研究報道SAFB蛋白抑制基因轉錄的功能。劉念研究員團隊發現，被SAFB抑制轉錄的L1反轉錄轉座子通常位于染色質拓撲結構域邊界，從而揭示了L1轉錄行為調控染色質高級結構的功能。綜上，該工作揭示了L1在基因組進化和基因表達調控方面的重要作用，也為研究RNA及RNA結合蛋白在染色質高級結構中的作用提供新思路。

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