研究解析軸突線粒體耗竭與神經退行性疾病相關 抑制eIF2β有助恢復自噬和蛋白質循環

神經元具有由微區室組成的形態復雜的結構，需要在空間和時間上嚴格調節蛋白質和細胞器的豐度。這種對蛋白質數量或蛋白質穩態的嚴格控制對于維持神經元功能至關重要。自噬體和蛋白酶體是分解回收蛋白質、維持蛋白質穩態的主要系統。自噬通過分解代謝去除受損或有害的成分——包括大的蛋白質聚集體和細胞器，介導受損蛋白質的整體更新。這種組成型自噬在衰老過程中會下降，蛋白質降解的減少和異常蛋白質的積累也會導致神經退行性疾病的風險增加。增強自噬可減輕與年齡相關的功能障礙和蛋白毒性應激引起的神經變性。

神經元也需要大量能量。神經末梢釋放神經遞質需要持續供應 ATP，這種神經元活動依賴于線粒體功能，以及線粒體主動轉運到軸突。然而，線粒體的軸突運輸在衰老過程中下降，可能導致與年齡相關的神經元功能下降。軸突中線粒體運輸受損是衰老和神經退行性疾病的另一個特征。在患有阿爾茨海默氏病等與年齡相關的神經退行性疾病的患者的大腦中，突觸中功能性線粒體的數量顯著減少。另外，線粒體的錯誤定位足以引起果蠅和小鼠的年齡依賴性神經變性，表明線粒體的正確分布對于維持神經元功能至關重要。因此，軸突功能性線粒體的耗竭和蛋白質穩態崩潰是衰老和神經退行性疾病的共同特征。

東京都大學副教授Kanae Ando領導的一個研究小組通過研究果蠅將神經元的線粒體分布——軸突線粒體耗竭——與自噬被破壞、蛋白質降解途徑受損、蛋白質異常累積、eIF2β 亞基過表達和過早衰老關聯起來。發現：通過遺傳手段耗竭軸突中的線粒體會導致軸突中異常蛋白質累積、自噬缺陷、蛋白質降解途徑受阻和過早衰老。而通過阻斷糖酵解來降低神經元 ATP 水平并不會減少自噬，這表明自噬缺陷與線粒體分布有關。

翻譯由真核起始因子 2 (eIF2) 復合物啟動，eIF2 是 α、β 和 γ 亞基的異三聚體。通過蛋白質組分析，研究人員發現 軸突線粒體的消耗導致了eIF2β 亞基上調，eIF2α（eIF2 的另一個亞基）的磷酸化降低，抑制了翻譯。eIF2β的神經元過度表達反映了自噬缺陷和神經元功能障礙，而抑制eIF2β表達能夠挽救因軸突線粒體耗竭引起的那些擾動，恢復自噬功能，抑制神經元功能障礙。這些結果表明線粒體-eIF2β 軸參與維持軸突中的蛋白質穩態，其破壞可能是與年齡相關的神經退行性疾病的發生和進展的基礎。研究發表在新一期的《eLife》上。

研究細節

線粒體運輸受到那些介導線粒體附著到分子馬達上的分子接頭的調節，在果蠅中，線粒體運輸由 milton 和 miro 介導，它們驅動將線粒體附著到微管。在沒有 Milton 或 Miro 的情況下，即使神經元細胞體中線粒體數量眾多但突觸末端和軸突缺乏線粒體。RNAi 介導的milton或miro的敲除會導致軸突線粒體減少、年齡依賴性運動缺陷，以及年齡依賴性神經變性。這表明milton神經元敲低的果蠅可以用作模型來模擬衰老過程中軸突線粒體耗竭，進而分析其影響。作者使用milton的神經元敲低研究了線粒體分布與神經元蛋白質穩態之間的因果關系，發現軸突線粒體的消耗減少了自噬，并增加了軸突中聚集蛋白的積累，引發神經變性。蛋白質組分析和后續生化分析表明，神經元敲低milton增加了 eIF2β 水平，降低軸突中 eIF2α 的磷酸化，全局翻譯受到抑制。eIF2β的過度表達足以減少自噬并誘導神經元功能障礙，而抑制eIF2β的基因可恢復自噬并改善milton敲低背景中的神經元功能。這些發現表明，軸突線粒體的喪失和 eIF2β 水平的升高會介導衰老過程中蛋白質穩態的崩潰和神經元功能障礙。

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