兩個獨立研究組：利用不同物種的干細胞通過胚泡互補生成新組織

兩個獨立的研究小組利用從大鼠干細胞中生長出來的神經元，成功地在小鼠體內再生了小鼠腦回路。這兩項研究都發表在4月25日的《細胞》雜志上，為腦組織的形成提供了有價值的見解，并為恢復因疾病和衰老而喪失的大腦功能提供了新的機會。

紐約哥倫比亞大學教授、兩篇論文之一的通訊作者Kristin Baldwin說:“這項研究有助于展示大腦在使用合成神經回路恢復大腦功能方面的潛在靈活性。”這一團隊利用大鼠的干細胞恢復了小鼠的嗅覺神經回路和它們的功能。嗅覺神經回路是大腦中負責嗅覺的相互連接的神經元。

“能夠從一個物種在另一個物種體內產生腦組織，可以幫助我們了解不同物種的大腦發育和進化，”達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心副教授、另一篇論文的通訊作者Jun Wu說。Wu的團隊開發了一個基于crispr的平臺，可以有效地識別驅動特定組織發育的特定基因。他們通過沉默小鼠前腦發育所需的基因，然后使用大鼠干細胞恢復組織來測試該平臺。

小鼠和大鼠是兩個截然不同的物種，它們獨立進化了大約2000萬到3000萬年。在之前的實驗中，科學家們能夠通過一種稱為囊胚互補的過程，用大鼠干細胞替換小鼠的胰腺。為了使這一過程發揮作用，研究人員將大鼠干細胞注射到小鼠胚泡中——由于基因突變而缺乏發育胰腺的能力的早期胚胎。然后，大鼠干細胞發育成缺失的胰腺并補充其功能。

但是，迄今為止，利用不同物種的干細胞通過胚泡互補生成腦組織還沒有報道。現在，使用CRISPR, Wu的團隊測試了七個不同的基因，發現敲除Hesx1可以可靠地產生沒有前腦的小鼠。然后，研究小組將大鼠干細胞注射到Hesx1基因敲除小鼠的囊胚中，大鼠細胞填滿了小龕，形成了小鼠的前腦。大鼠的大腦比小鼠大，但起源于大鼠的前腦發育速度和大小與小鼠相同。此外，大鼠神經元能夠向鄰近的小鼠神經元傳遞信號，反之亦然。

研究人員沒有測試來自大鼠干細胞的前腦是否會改變小鼠的行為。“目前還沒有很好的行為測試來區分大鼠和小鼠，”Wu說。“但從我們的實驗來看，這些擁有大鼠前腦的小鼠似乎并沒有表現得與眾不同。”

在另一項研究中，Baldwin團隊使用特定基因殺死或沉默小鼠用于嗅覺的嗅覺感覺神經元，并將大鼠干細胞注射到小鼠胚胎中。這種沉默模型模仿了神經發育障礙，即某些神經元無法與大腦良好溝通。殺傷模型完全移除神經元，模擬退行性疾病。

他們發現囊胚補體修復小鼠嗅覺神經回路的方式因模型的不同而不同。當小鼠神經元存在但沉默時，與殺死模型相比，大鼠神經元有助于形成更有組織的大腦區域。然而，當研究小組通過訓練這些大鼠-小鼠嵌合體尋找埋在籠子里的隱藏餅干來測試它們時，大鼠神經元最擅長拯救殺戮模型中的行為。

Baldwin說:“這個令人驚訝的結果讓我們看到了這兩種疾病模型之間的不同之處，并試圖找出有助于恢復這兩種腦部疾病功能的機制。”她的團隊還使用來自嗅覺系統正常的小鼠的細胞，在疾病模型小鼠中測試了囊胚補體。他們發現，在兩種模型中，種內互補挽救了cookie的發現。

“目前，在臨床試驗中，人們正在接受干細胞來源的神經元移植，以治療帕金森病和癲癇。這會有多好呢?患者和移植細胞之間不同的基因背景是否會構成障礙? Baldwin說:“這項研究提供了一個系統，我們可以在比臨床試驗更大的規模上評估同一物種大腦互補的可能性。”

囊胚互補離人類臨床應用還有很長的路要走，但兩項研究都表明，來自不同物種的干細胞可以與宿主大腦同步發育。

科學家們也一直在嘗試用囊胚互補的方法在豬等其他物種身上培育人體器官。去年，科學家們在豬身上用人類干細胞培育出了胚胎腎臟，為許多等待移植的人提供了一個潛在的解決方案。

“我們的目標是用一定比例的人類細胞來豐富豬的器官，目的是改善器官接受者的預后。但是目前在臨床試驗之前，我們仍然需要克服許多技術和倫理挑戰。”

除了這些研究在醫學上的意義之外，研究小組還對使用這種方法研究許多在實驗室環境中無法獲得的野生嚙齒動物的大腦感興趣。

“世界上有2000多種嚙齒動物。它們中的許多行為與我們通常在實驗室研究的嚙齒動物不同。物種間的神經囊胚互補可能為研究這些物種的大腦如何發育、進化和功能打開大門，”Wu說。

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