癌細(xì)胞如何巧妙地改造巨噬細(xì)胞來支持并促進(jìn)癌癥生長

　　腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAMs，Tumor-associated macrophages）能夠展示出支持腫瘤進(jìn)展的促腫瘤表型，從而就能應(yīng)對腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞所制造的微環(huán)境線索，然而，腫瘤細(xì)胞如何指導(dǎo)TAM行為背后的分子機(jī)制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity”的研究報(bào)告中，來自洛桑大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞或能利用一種新方法來對名為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞進(jìn)行工程化轉(zhuǎn)換，使其從腫瘤的破壞者轉(zhuǎn)化為促進(jìn)腫瘤生長和生存的支持者；通過在黑色素瘤小鼠模型中進(jìn)行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤中巨噬細(xì)胞的這種轉(zhuǎn)化或許是由癌細(xì)胞所釋放的脂質(zhì)分子所促進(jìn)的。

　　在可誘導(dǎo)的Braf/Pten黑色素瘤模型中TAMs能表現(xiàn)出較高的脂質(zhì)含量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)。

　　文章中，研究者還確定了驅(qū)動(dòng)TAMs發(fā)生“極化”的一些關(guān)鍵事件和分子角色；他們發(fā)現(xiàn)，名為β-葡糖神經(jīng)酰胺（β-glucosylceramide）的脂質(zhì)分子能結(jié)合TAMs上的受體，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的壓力反應(yīng)，這反過來又會(huì)在細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)至少兩種信號級聯(lián)反應(yīng)，從而就會(huì)驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞中促進(jìn)其轉(zhuǎn)化的基因的表達(dá)。研究者Di Conza說道，除了揭示此前的一種未知機(jī)制（即腫瘤會(huì)操控宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)使其自身受益）外，我們還識別出了一種特殊的信號事件。其或能被藥理性的靶向作用從而將巨噬細(xì)胞推向具有抗腫瘤的表型，用于癌癥的治療。

　　在開始研究時(shí)，研究人員觀察到促腫瘤的TAMs會(huì)表現(xiàn)出兩種奇怪的特征：比平常水平更高的脂質(zhì)含量和其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腫脹；腫脹通常是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的標(biāo)志，研究人員還在促腫瘤TAMs中檢測到壓力反應(yīng)蛋白水平的升高，其中一種名為XBP1的蛋白似乎是促進(jìn)TAMs向促腫瘤狀態(tài)或表型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素。這些觀察結(jié)果就符合其它新出現(xiàn)的證據(jù)，即癌細(xì)胞中異常的脂質(zhì)代謝會(huì)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)的積累，從而抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫力。研究者說道，腫瘤中的代謝產(chǎn)物不僅對于塑造腫瘤的表型非常重要，而且杜宇居住在腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞也很關(guān)鍵，于是研究者就想知道是否癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間存在一種代謝關(guān)聯(lián)能告知巨噬細(xì)胞其轉(zhuǎn)變成了一個(gè)“壞角色”。

　　隨后研究人員通過從小鼠腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)液中移除脂質(zhì)來檢測這種可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種操作能防治TAM轉(zhuǎn)化成為促腫瘤的表型；接下來研究者嘗試識別出能誘發(fā)TAM發(fā)生極化反應(yīng)的特殊脂質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞表面存在一種名為Mincle的脂質(zhì)受體，其在暴露于小鼠癌細(xì)胞生長的培養(yǎng)基中時(shí)會(huì)變得異常活躍，Mincle能誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力反應(yīng)以及巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，這些正是研究者在促腫瘤TAMs中所觀察到的特征。

　　當(dāng)研究人員利用抗體來阻斷Mincle的活性時(shí)，他們觀察到TAM向促腫瘤狀態(tài)的極化反應(yīng)明顯減少了；隨后研究人員深入研究了研究了β-葡糖神經(jīng)酰胺，其是一種能釋放到腫瘤微環(huán)境中與Mincle結(jié)合的脂質(zhì)分子，阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生這種紙質(zhì)會(huì)導(dǎo)致小鼠機(jī)體中促腫瘤TAMs的減少以及腫瘤生長的減緩。研究者Ho說道，基于這一研究發(fā)現(xiàn)，我們推測，癌細(xì)胞上調(diào)這種脂質(zhì)的表達(dá)或許能作為對壓力產(chǎn)生反應(yīng)的表現(xiàn)；隨后β-葡糖神經(jīng)酰胺的分泌則會(huì)告知周圍的細(xì)胞，這些癌細(xì)胞需要幫助；這或許還有助于促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的功能傾斜使其轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌[瘤發(fā)生狀態(tài)。

　　隨后的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，XBP1會(huì)在促腫瘤TAMs中被激活，而移除該基因則會(huì)減緩腫瘤生長，這就表明，XBP1不僅對于TAM的極化非常關(guān)鍵，而且還能支持癌細(xì)胞的生存；此外，僅靠XBP1或許并不足以促進(jìn)這種促腫瘤表型；其它實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，或許存在另一種信號級聯(lián)會(huì)與參與XBP1的信號相互協(xié)調(diào)從而誘導(dǎo)TAM發(fā)生極化反應(yīng)，其或許就成為了一種特殊的通路，能夠參與信號蛋白和名為STAT3的轉(zhuǎn)錄因子的功能，STAT3能結(jié)合DNA并直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

　　如今研究人員已經(jīng)在TAM極化過程中識別出了一些關(guān)鍵事件和分子角色，后期其有可能會(huì)通過藥物來對其靶向作用從而減緩甚至逆轉(zhuǎn)這一過程。綜上，本文研究結(jié)果揭示了腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的脂質(zhì)分子所扮演的特殊角色，其能通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力反應(yīng)來同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化和腫瘤細(xì)胞的生存，這或許就揭示了一種能維持宿主機(jī)體抗腫瘤免疫力的治療性靶點(diǎn)。