癌細胞如何巧妙地改造巨噬細胞來支持并促進癌癥生長

　　腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAMs，Tumor-associated macrophages）能夠展示出支持腫瘤進展的促腫瘤表型，從而就能應對腫瘤和基質(zhì)細胞所制造的微環(huán)境線索，然而，腫瘤細胞如何指導TAM行為背后的分子機制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity”的研究報告中，來自洛桑大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞或能利用一種新方法來對名為巨噬細胞的免疫細胞進行工程化轉(zhuǎn)換，使其從腫瘤的破壞者轉(zhuǎn)化為促進腫瘤生長和生存的支持者；通過在黑色素瘤小鼠模型中進行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤中巨噬細胞的這種轉(zhuǎn)化或許是由癌細胞所釋放的脂質(zhì)分子所促進的。

　　在可誘導的Braf/Pten黑色素瘤模型中TAMs能表現(xiàn)出較高的脂質(zhì)含量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應。

　　文章中，研究者還確定了驅(qū)動TAMs發(fā)生“極化”的一些關(guān)鍵事件和分子角色；他們發(fā)現(xiàn)，名為β-葡糖神經(jīng)酰胺（β-glucosylceramide）的脂質(zhì)分子能結(jié)合TAMs上的受體，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的壓力反應，這反過來又會在細胞內(nèi)啟動至少兩種信號級聯(lián)反應，從而就會驅(qū)動巨噬細胞中促進其轉(zhuǎn)化的基因的表達。研究者Di Conza說道，除了揭示此前的一種未知機制（即腫瘤會操控宿主機體免疫系統(tǒng)使其自身受益）外，我們還識別出了一種特殊的信號事件。其或能被藥理性的靶向作用從而將巨噬細胞推向具有抗腫瘤的表型，用于癌癥的治療。

　　在開始研究時，研究人員觀察到促腫瘤的TAMs會表現(xiàn)出兩種奇怪的特征：比平常水平更高的脂質(zhì)含量和其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腫脹；腫脹通常是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的標志，研究人員還在促腫瘤TAMs中檢測到壓力反應蛋白水平的升高，其中一種名為XBP1的蛋白似乎是促進TAMs向促腫瘤狀態(tài)或表型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素。這些觀察結(jié)果就符合其它新出現(xiàn)的證據(jù)，即癌細胞中異常的脂質(zhì)代謝會促進腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)的積累，從而抑制機體的抗腫瘤免疫力。研究者說道，腫瘤中的代謝產(chǎn)物不僅對于塑造腫瘤的表型非常重要，而且杜宇居住在腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞也很關(guān)鍵，于是研究者就想知道是否癌細胞和巨噬細胞之間存在一種代謝關(guān)聯(lián)能告知巨噬細胞其轉(zhuǎn)變成了一個“壞角色”。

　　隨后研究人員通過從小鼠腫瘤細胞的培養(yǎng)液中移除脂質(zhì)來檢測這種可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種操作能防治TAM轉(zhuǎn)化成為促腫瘤的表型；接下來研究者嘗試識別出能誘發(fā)TAM發(fā)生極化反應的特殊脂質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞表面存在一種名為Mincle的脂質(zhì)受體，其在暴露于小鼠癌細胞生長的培養(yǎng)基中時會變得異常活躍，Mincle能誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力反應以及巨噬細胞中的脂質(zhì)積累，這些正是研究者在促腫瘤TAMs中所觀察到的特征。

　　當研究人員利用抗體來阻斷Mincle的活性時，他們觀察到TAM向促腫瘤狀態(tài)的極化反應明顯減少了；隨后研究人員深入研究了研究了β-葡糖神經(jīng)酰胺，其是一種能釋放到腫瘤微環(huán)境中與Mincle結(jié)合的脂質(zhì)分子，阻斷癌細胞產(chǎn)生這種紙質(zhì)會導致小鼠機體中促腫瘤TAMs的減少以及腫瘤生長的減緩。研究者Ho說道，基于這一研究發(fā)現(xiàn)，我們推測，癌細胞上調(diào)這種脂質(zhì)的表達或許能作為對壓力產(chǎn)生反應的表現(xiàn)；隨后β-葡糖神經(jīng)酰胺的分泌則會告知周圍的細胞，這些癌細胞需要幫助；這或許還有助于促進腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的功能傾斜使其轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌[瘤發(fā)生狀態(tài)。

　　隨后的實驗研究結(jié)果表明，XBP1會在促腫瘤TAMs中被激活，而移除該基因則會減緩腫瘤生長，這就表明，XBP1不僅對于TAM的極化非常關(guān)鍵，而且還能支持癌細胞的生存；此外，僅靠XBP1或許并不足以促進這種促腫瘤表型；其它實驗結(jié)果表明，或許存在另一種信號級聯(lián)會與參與XBP1的信號相互協(xié)調(diào)從而誘導TAM發(fā)生極化反應，其或許就成為了一種特殊的通路，能夠參與信號蛋白和名為STAT3的轉(zhuǎn)錄因子的功能，STAT3能結(jié)合DNA并直接調(diào)節(jié)基因的表達。

　　如今研究人員已經(jīng)在TAM極化過程中識別出了一些關(guān)鍵事件和分子角色，后期其有可能會通過藥物來對其靶向作用從而減緩甚至逆轉(zhuǎn)這一過程。綜上，本文研究結(jié)果揭示了腫瘤細胞所產(chǎn)生的脂質(zhì)分子所扮演的特殊角色，其能通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力反應來同時調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化和腫瘤細胞的生存，這或許就揭示了一種能維持宿主機體抗腫瘤免疫力的治療性靶點。