探索DNA修復(fù)機(jī)制：XPD解旋酶如何檢測和修復(fù)DNA損傷

遺傳信息的保存不斷受到內(nèi)源性和外源性因素的挑戰(zhàn)。保護(hù)遺傳信息的重要性不言而喻。通用轉(zhuǎn)錄因子IIH (TFIIH)對(duì)轉(zhuǎn)錄和核苷酸切除DNA修復(fù)(NER)至關(guān)重要，是我們身體自身“DNA修復(fù)團(tuán)隊(duì)”之一；XPD解旋酶是TFIIH的核心組成成分，XPD的解旋酶功能是核苷酸切除DNA修復(fù)的關(guān)鍵步驟，與轉(zhuǎn)錄起始無關(guān)，XPD僅作為其他因子的支架。

像嗅探犬一樣，NER檢測出受損的標(biāo)記區(qū)域，追蹤受損的DNA，并招募其他修復(fù)蛋白來切除和替換有缺陷的部分。例如，XPD通過檢測和修復(fù)紫外線損傷的DNA可預(yù)防皮膚癌的發(fā)展。維爾茨堡大學(xué)(University of Würzburg)的Caroline Kisker和Claudia H?bartner領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注的是XPD蛋白如何修復(fù)“鏈間交聯(lián)”——這是已知的最嚴(yán)重的DNA損傷形式之一，可由環(huán)境毒素和工業(yè)化學(xué)品引起，鏈間交聯(lián)導(dǎo)致DNA在細(xì)胞分裂過程中被錯(cuò)誤地復(fù)制和讀取，導(dǎo)致基因損傷，從而引發(fā)癌癥。研究人員使用冷凍電子顯微鏡，**發(fā)現(xiàn)了XPD蛋白是如何解開DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)、檢測鏈間交聯(lián)的缺陷位點(diǎn)、控制其修復(fù)的，他們構(gòu)建了一個(gè)如何檢測和去除損傷的模型。文章發(fā)表在新一期的《nature structural & molecular biology 》

使用冷凍電子顯微鏡，他們破譯了XPD解旋酶作用中最神秘的步驟之一：雙鏈DNA (dsDNA)的主動(dòng)分離，XPD在接近DNA鏈間交聯(lián)時(shí)的停滯。結(jié)構(gòu)揭示了雙鏈DNA是如何分離的，并揭示了活性雙鏈DNA分離中Arch結(jié)構(gòu)域的極不尋常的參與。結(jié)合突變和生化分析，他們確定了對(duì)解旋酶活性重要的不同功能區(qū)。令人驚訝的是，這些區(qū)域也影響核心TFIIH轉(zhuǎn)位酶的活性，揭示了XPD在TFIIH構(gòu)架中可能有尚未被發(fā)現(xiàn)的功能。

Kisker團(tuán)隊(duì)的員工Jochen Kuper說:“我們的研究結(jié)果為治療各種癌癥的新方法提供了基礎(chǔ)。”“通過特異性地削弱癌細(xì)胞中的修復(fù)機(jī)制，如NER，我們可以顯著提高藥物的有效性。”在進(jìn)一步的研究中，研究小組計(jì)劃研究XPD如何檢測各種其他類型的DNA損傷。

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