一種新技術可以準確檢測突變之前DNA密碼中的早期分子變化

突變是構成DNA密碼的分子“字母”的變化，而DNA是所有活細胞的藍圖。其中一些變化幾乎沒有影響，但其他變化可能導致包括癌癥在內的疾病。現在，一項新的研究引入了一種稱為HiDEF-seq的原始技術，可以準確地檢測突變之前DNA密碼中的早期分子變化。

這項研究的作者說，他們的技術——HiDEF-seq，可以促進我們對健康細胞和癌癥中突變的基本原因的理解，以及隨著人類年齡的增長，基因變化是如何在人類細胞中自然積累的。

由紐約大學朗格尼健康中心的一組研究人員領導，與北美和丹麥的合作者一起，這項工作有助于解決DNA突變發生的最早步驟。

這項新研究是基于這樣的認識:DNA是由兩條分子字母或堿基組成的。每條鏈由四種類型的字母組成:腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。每條鏈的堿基以特定的模式與另一條鏈的堿基配對，As與Ts配對，Gs與Cs配對。這使得DNA代碼能夠被復制，并準確地從一代細胞傳遞到下一代細胞。重要的是，突變是存在于兩條DNA鏈中的DNA密碼的變化。例如，G和C的堿基對，一條鏈上的G與另一條鏈上的C配對，可以突變成a和T堿基對。

然而，研究人員說，大多數突變起源于僅存在于兩條DNA鏈中的一條上的DNA變化，而這些單鏈變化，例如G和T堿基對不匹配，無法使用以前的測試技術準確識別。當一個DNA鏈在復制過程中沒有被正確復制時，比如一個細胞分裂成兩個細胞，或者當兩條DNA鏈中的一條被高溫或體內其他化學物質破壞時，就會發生這些變化。如果這些單鏈DNA的變化沒有被細胞修復，那么這些變化就有可能變成**性的雙鏈突變。

發表在《自然》在線雜志上的HiDEF-seq技術被證明能夠以極高的準確度檢測雙鏈突變，估計每分析100萬億堿基對就有一個記錄錯誤。此外，HiDEF-seq檢測到DNA字母編碼的變化，當它們僅存在于兩條DNA鏈中的一條上時，在它們成為**的雙鏈突變之前。

紐約大學格羅斯曼醫學院人類遺傳學和基因組學中心的核心成員、資深研究作者Gilad Evrony醫學博士說:“我們的新HiDEF-seq測序技術使我們能夠在DNA單鏈變化時看到DNA分子變化的最早指紋。”

由于已知患有與癌癥相關的遺傳綜合征的人的細胞突變率比沒有癌癥易感性的人高，研究人員通過描述患有這些綜合征的人的健康細胞中的DNA變化開始了他們的實驗。具體來說，研究人員研究了來自聚合酶校對相關息肉病(PPAP)患者和先天性錯配修復缺陷(CMMRD)患者的健康細胞。PPAP是一種與結直腸癌風險增加相關的遺傳性疾病，CMMRD是另一種遺傳性疾病，可增加兒童患幾種癌癥的可能性。

利用HiDEF-seq，研究人員發現，與沒有這兩種綜合癥的人的細胞相比，他們的細胞中出現了更多的單鏈DNA變化，比如T與C配對，而不是原來的G與C配對。此外，這些單鏈變化的模式與兩種綜合征患者的雙鏈DNA突變的模式相似。

隨后的實驗是在人類精子中進行的，已知人類精子是所有人類細胞類型中雙鏈突變率最低的。研究人員發現，通過HiDEF-seq在精子中單個DNA中觀察到的稱為胞嘧啶脫胺的化學損傷模式，與在血液中觀察到的被熱故意破壞的DNA的損傷非常吻合。研究人員說，這表明DNA的兩種化學損傷模式，一種是自然的，另一種是誘導的，是通過類似的過程發生的。

“我們的研究為在未來的實驗中使用HiDEF-seq技術奠定了基礎，以改變我們對DNA損傷和突變如何產生的理解，”Evrony說，他也是紐約大學格羅斯曼醫學院兒科和神經科學與生理學系的助理教授。隨著細胞的分裂和繁殖，DNA的單鏈變化不斷發生，雖然修復機制修復了大多數變化，但有些變化仍然存在，成為突變。

“我們的長期目標是使用HiDEF-seq來創建一個單鏈DNA不匹配和損傷模式的綜合目錄，這將有助于解釋已知的雙鏈突變模式，在未來，我們希望將從HiDEF-seq中獲得的單鏈DNA病變分析與病變產生的雙鏈突變相結合，以更好地了解和監測環境暴露對DNA的日常影響。”

遺傳學家估計，在每個人類細胞中，大約有120億個堿基或單個DNA字母可能被破壞或不匹配，因為遺傳密碼有兩個副本，其中一個拷貝來自父母。這些拷貝中的每一個都包含一個跨越30億個堿基對的雙鏈DNA。Evrony說，在一個人的一生中，至少在一些細胞中，遺傳密碼中的每個堿基位置都可能在某個時候受損或突變。

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