纖維蛋白凝膠可增強CAR-T細胞治療手術(shù)后的膠質(zhì)母細胞瘤的效果

　　在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員報告說，將一種新開發(fā)的纖維蛋白凝膠（fibrin gel）與免疫療法相結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同作用：將它遞送到患有膠質(zhì)母細胞瘤（一種高度惡性和致命的癌癥）的手術(shù)后小鼠大腦中可提高了免疫療法的有效性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年10月6日的Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“Fibrin gel enhances the antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma”。

　　這些作者使用了CAR-T細胞（表達嵌合抗原受體的T細胞）免疫療法，這涉及從患者身上采集免疫系統(tǒng)T細胞，并在實驗室中對它們進行基因改造，使之表達識別癌細胞表面上的靶標(biāo)的嵌合抗原受體（CAR）。在這項針對小鼠的研究中，CAR-T細胞和纖維蛋白凝膠被放置在剛剛被手術(shù)切除的膠質(zhì)母細胞瘤區(qū)域中，以填補該區(qū)域。之前的研究已表明，單獨施用T細胞產(chǎn)生的效益有限。

　　膠質(zhì)母細胞瘤是一種侵襲性腫瘤，可以在大腦中迅速形成，通常在60多歲的人身上確診。只有40%的人在診斷后能活到一年；只有17%的人能活到兩年。手術(shù)是首先使用的治療方法，但在切除腫瘤的同時也允許傷口愈合方面存在許多挑戰(zhàn)。

　　論文**作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校生物醫(yī)學(xué)工程師Edikan Ogunnaike博士說，“我們開發(fā)了一種由纖維蛋白制成的凝膠，纖維蛋白是一種最常與幫助血液凝固有關(guān)的蛋白。將這種纖維蛋白凝膠施加于大腦的某個區(qū)域以幫助CAR-T細胞治療，這在膠質(zhì)母細胞瘤治療中是****的。該凝膠通過使T細胞適應(yīng)手術(shù)后的傷口環(huán)境來幫助CAR-T細胞在大腦中的分布，同時也阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)。”

　　這些作者使用了高濃度的人類纖維蛋白原（fibrinogen）---一種由肝臟產(chǎn)生的蛋白，用酶將其轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，并利用所產(chǎn)生的纖維蛋白開發(fā)出一種多孔的纖維蛋白凝膠，然后讓這種多孔的纖維蛋白凝膠與CAR-T細胞混合在一起并置于手術(shù)后的大腦區(qū)域。這種凝膠在大腦中形成了網(wǎng)狀的纖維蛋白支架，在這種纖維蛋白支架中，CAR-T細胞均勻地將自己包裹在支架的孔隙中。該支架是可生物降解的，不會引起炎癥、組織死亡或結(jié)疤。

　　在給予這種凝膠和CAR-T細胞的14只患有膠質(zhì)母細胞瘤的手術(shù)后小鼠中，有9只（64%）在治療94天后沒有腫瘤，而只給予CAR-T細胞的10只患有膠質(zhì)母細胞瘤的手術(shù)后小鼠中有2只（20%）是如此。這些作者說，如果這些發(fā)現(xiàn)能在人類研究中得到復(fù)制---他們提醒說，許多早期的實驗室發(fā)現(xiàn)并沒有導(dǎo)致臨床研究或新療法---這將使目前的治療率得到極大的改善。

　　論文通訊作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系教授Gianpietro Dotti博士說，“我們的方法在膠質(zhì)母細胞瘤中是有益的，我們相信它也可能控制大腦、眼睛和其他器官中腫瘤的生長或復(fù)發(fā)。應(yīng)該注意的是，將CAR-T細胞直接遞送到手術(shù)后的區(qū)域必須讓這些CAR-T細胞廣泛覆蓋這一區(qū)域的表面，以**限度地提高它們與殘留腫瘤細胞接觸的可能性，這正是我們的柔性支架顯示出的巨大優(yōu)勢。”

　　這些作者目前正在研究將CAR-T細胞注射到大腦的其他部位。該過程正在試驗性臨床研究中進行測試，以評估安全性，以及觀察它是否能引起CAR-T細胞的更大分布。

　　Ogunnaike說，“我們希望我們的纖維蛋白凝膠將在患者手術(shù)后的很長一段時間內(nèi)提供抗腫瘤活性，而不會誘發(fā)毒性，這在小鼠身上似乎是這樣的。該凝膠還可能允許其他生物制劑的局部遞送，這些制劑可以維持T細胞的生長并解除對免疫療法的抑制。”