研究揭示膠質細胞異質性機制

   在哺乳動物的大腦中，除了大量的神經元之外，還存在著數量龐大的膠質細胞。這些膠質細胞廣泛參與了大腦高級功能的各個方面。其中，星形膠質細胞作為哺乳動物大腦中數量最多的膠質細胞之一，在大腦的功能行使中發揮著至關重要的作用，涵蓋參與突觸修剪、血腦屏障的形成以及調節大腦內穩態平衡等。并且，越來越多的研究表明，星形膠質細胞直接參與神經環路信息的處理，而其發育障礙可能引發多種腦疾病。值得注意的是，星形膠質細胞的形態和轉錄組特征在不同腦區乃至同一腦區都呈現出高度的異質性。在大腦發育過程中，星形膠質細胞的起源，即神經干細胞的位置，決定了星形膠質細胞在大腦中的分布，這被視為星形膠質細胞異質性產生的原因之一。然而，目前在大腦發育過程中，關于星形膠質細胞在大腦中的分布是如何被調控的問題尚不明確。

   近日，解云禮團隊在權威期刊The EMBO Journal發表了題為 “Astrocyte allocation during brain development is controlled by Tcf4-mediated fate restriction(轉錄因子TCF4介導的細胞命運決定調控星形膠質細胞在大腦皮層中的分布機制)” 的文章。該研究揭示，轉錄因子 Tcf4 通過對腹側大腦神經干細胞來源的少突膠質細胞前體細胞的命運進行限制，抑制星形膠質細胞的命運，從而精準調控星形膠質細胞在背側新皮層的定位。

   實驗室的前期研究表明，胚胎期神經前體細胞在皮質中的精確定位對皮層發育起著重要作用1，凸顯了胚胎期神經前體細胞空間位置在腦發育中的重要性。轉錄因子TCF4突變可導致自閉癥譜系皮特霍普金斯綜合征，患者常伴有智力低下、發育障礙、語言發育遲緩等癥狀。解云禮團隊前期研究發現，TCF4對興奮性神經元在皮層中的定位維持至關重要。TCF4缺失型小鼠皮層神經元呈簇分布2，這與早期發現的部分自閉癥患者兒童皮層存在神經元成簇現象一致3。同時，TCF4還參與海馬神經的遷移4。基于前期研究中發現的TCF4調控嗅球少突膠質細胞數量控制這一成果5，我們通過利用小鼠模型，結合Cut-Tag，單細胞測序和ATAC-seq等組學技術，發現TCF4能夠抑制少突膠質細胞中星形膠質細胞基因的表達，實現腹側端腦來源的膠質細胞命運限定在少突膠質細胞，避免了腹側端腦來源的星形膠質細胞分布在背側新皮層。通過結合組織透明化技術和星形膠質細胞鈣成像技術，我們發現腹側端腦起源的星形膠質細胞的特征與背側神經干細胞產生的星形膠質細胞更為類似，但卻與同源的腹側星形膠質細胞有所區別。這些結果提示腹側端腦來源的星形膠質細胞受到背側皮質環境的影響，暗示星形膠細胞具有一定的可塑性。

   皮特霍普金斯綜合征是由轉錄因子 TCF4 突變導致的一類自閉癥譜系罕見病。盡管臨床研究表明是由于 TCF4 突變所致，但致病機理尚不清楚。以往的研究，包括我們課題組的研究，多集中在 TCF4 在神經元中的作用。而這項工作**發現 TCF4 對膠質細胞發育的調控作用，為理解皮特霍普金斯綜合征的發病機理提供了新的思路。     

   復旦大學腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室的解云禮研究院員為該論文的通訊作者，解云禮課題組的張燕東、李丹和蔡玉群為共同**作者。實驗室其他成員和合作者也在課題開展過程中做出了重要貢獻。

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