引入突變 使T細胞恢復(fù)活力 開啟干細胞特征 表觀遺傳調(diào)節(jié)因子Dnmt3a、Tet2和Asxl1值得關(guān)注

T細胞免疫療法已經(jīng)成功地治療了一些難治性癌癥，但由于T細胞在長時間刺激后無法持續(xù)存在，因此存在局限性。St. Jude兒童醫(yī)院的研究人員采用了一種反向翻譯的方法來探究調(diào)節(jié)T細胞對檢查點阻斷免疫療法反應(yīng)持久性的分子機制。受骨髓增生異常綜合征患者臨床觀察的啟發(fā)，利用T細胞耗竭實驗?zāi)Ｐ痛_定了與克隆性造血（ clonal hematopoiesis）相關(guān)的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子——Dnmt3a、Tet2和Asxl1。多梳組抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase, PR-DUB） 復(fù)合物的表觀遺傳破壞導(dǎo)致對免疫治療有反應(yīng)的干細胞樣T細胞群的保存。將這一機制擴展到癌癥過繼細胞治療中，發(fā)現(xiàn)破壞Asxl1可賦予T細胞優(yōu)越的治療效果和與檢查點阻斷免疫療法協(xié)同的能力。

介紹

CD8 T細胞的持續(xù)刺激促進功能耗竭的進展，這種耗竭狀態(tài)是通過多能祖T細胞（Tpex）逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末分化群體（Tex）而產(chǎn)生的，終末分化群體被定義為對免疫檢查點封鎖（ICB）無反應(yīng)，限制了T細胞免疫療法的持久性。研究人員正在探索決定發(fā)育轉(zhuǎn)變的分子決定因素，以期作為工程靶點，阻止T細胞耗竭的進展并保持免疫治療方法的持久性。

基本原理

St. Jude兒童醫(yī)院的研究人員觀察到，一小群接受抗PD-L1治療的骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的長期生存與他們的T細胞中ASXL1基因的突變有關(guān)。除DNMT3A和TET2外，ASXL1的突變通常與造血干細胞生存優(yōu)勢有關(guān)，導(dǎo)致亞克隆生長，稱為克隆性造血。由于它們與干細胞特性的普遍聯(lián)系，他們研究了這些調(diào)節(jié)因子在Tpex向Tex的發(fā)育轉(zhuǎn)變中的作用，以及在抗PD-L1治療期間，這些調(diào)節(jié)因子的缺失對治療持久性的影響。

結(jié)果

為了研究Dnmt3a、Tet2和Asxl1在對響應(yīng)免疫檢查點阻斷療法的T細胞群的發(fā)育和維持中的作用，利用CRISPR-Cas9技術(shù)，作者分別設(shè)計了攜帶這些基因突變的T細胞，然后通過將它們移入感染淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）克隆13株的小鼠體內(nèi)，將它們暴露于慢性抗原源。在典型的T細胞耗竭模型中，這些調(diào)節(jié)因子的破壞使它們在慢性抗原暴露期間保持其數(shù)量和免疫檢查點阻斷反應(yīng)狀態(tài)>1年。

盡管受到刺激并經(jīng)歷抗原驅(qū)動的增殖1年，這些T細胞沒有表現(xiàn)出任何惡性生長的跡象。此外，含有這些突變的T細胞總庫中富集了大量的干細胞樣Tcf1+ T細胞。命運跟蹤過繼轉(zhuǎn)移實驗表明，敲除ASXL1的T細胞的Tcf1+亞群既可以自我更新，也可以產(chǎn)生有效的效應(yīng)物。基因敲除（KO） T細胞的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳分析發(fā)現(xiàn)，Asxl1是多梳組抑制性去泛素化酶（PR-DUB）復(fù)合物的調(diào)節(jié)因子，控制組蛋白2A賴氨酸119的去泛素化，這是Tpex向Tex發(fā)育轉(zhuǎn)變的分子檢查點。將這一機制深入到腫瘤模型中，揭示了Asxl1破壞的過繼轉(zhuǎn)移T細胞抵抗腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的耗竭。此外，過繼轉(zhuǎn)移的Asxl1 KO T細胞與抗PD-L1抑制劑協(xié)同作用，增強了腫瘤控制。最后，作者發(fā)現(xiàn)Asxl1對腫瘤特異性T細胞的破壞與骨髓增生異常綜合征（MDS）患者在抗PD- L1治療后T細胞擴增增加相關(guān)。

結(jié)論

這些研究結(jié)果表明，DNMT3A、TET2和ASXL1控制Tpex和終末耗竭T細胞之間的發(fā)育檢查點。對Asxl1的特異性研究揭示了其通過PR-DUB通路的表觀遺傳修飾在T細胞分化中的作用。這些數(shù)據(jù)闡明了一種反向翻譯方法，用于定義在抑制性腫瘤微環(huán)境中限制“免疫檢查點阻斷反應(yīng)性干細胞樣T細胞”維持的分子機制。通過對與患者生存相關(guān)的基因的機制研究，作者建立了對離散表觀遺傳調(diào)控因子進行特定基因修飾的科學(xué)理論基礎(chǔ)，為未來的工程設(shè)計提高癌癥免疫治療的持久性。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進行刪除處理。