線粒體促進巨噬細胞活化促進肝臟再生

　　肝臟缺血再灌注損傷（IRI）是移植后早期器官衰竭的主要原因，因為線粒體呼吸和ATP產生受到影響。供體短缺延長了肝臟供體標準，包括更易受IRI影響的老年或脂肪肝。考慮到缺乏有效的治療方法和廣泛的移植等待名單，本文的目標是通過沉默甲基化控制的J蛋白(MCJ)，在IRI和肝再生的三個臨床前模型中表征線粒體活動加速的影響，重點放在代謝受損的動物模型上。

　　肝移植是治療急性肝功能衰竭和終末期肝病的**有效方法。由于器官供應不足是肝移植的主要限制，在過去的幾十年里，人們做出了重大努力來增加擴展標準器官的使用，包括那些來自老年捐贈者或心臟死亡(Dcd)后的身體的器官。此外，還尋求旨在提高這些器官的質量和降低移植后器官功能障礙風險的策略，特別是新的機械灌注策略。

　　然而，隨著預期壽命以及肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在普通人群中的流行迅速增加，老年已故捐贈者或患有脂肪肝的捐贈者的發病率也增加了。年齡大或脂肪變性的供者與肝移植結局之間的關系已被廣泛研究，但結果是相互矛盾的。然而，使用這些邊緣移植物時，早期同種異體移植物功能障礙和再灌注后綜合征的發生率一直較高。

　　缺血再灌注損傷(IRI)是再灌注后綜合征的致病因素之一。線粒體功能障礙、活性氧(ROS)和ATP耗竭是介導缺血再灌注(IR)后損傷的主要過程，特別是在代謝受損的老年和脂肪變性肝臟中。這些因素除了導致對IRI的耐受性較差外，還會限制移植物恢復過程中的增殖，阻礙肝臟再生。因此，旨在減少活性氧的產生和肝臟損傷、改善線粒體功能和ATP再合成的策略可能有助于擴大可供移植的池。該策略的益處可以擴展到經歷長時間缺血時間手術的患者，例如肝切除，這是治療惡性肝病的常用方法。

　　線粒體是生物合成、生物能量和信號傳遞的重要細胞器。因此，改進生物能量學有望對細胞新陳代謝以及驅動、執行或結束再生過程的不同細胞之間的相互作用產生影響。事實上，細胞外ATP通過調節肝臟駐留細胞和招募的免疫細胞之間的串擾來協調肝臟的動態平衡、組織修復和功能恢復。

　　甲基化控制的J蛋白（MCJ），也稱為DnaJC15，是線粒體呼吸的內源性負調節劑，可抑制復合物I活性，從而導致ATP合成減少。它的缺失導致復合物I活性和ATP合成在心臟、免疫細胞和肝臟中增加，并刺激呼吸超復合物的形成，從而限制ROS的產生。在動態平衡條件下，MCJ似乎是可有可無的，并且在MCJ KO小鼠中沒有觀察到表型改變。

　　肝臟免疫組化染色及各自定量

　　甲基化控制的J蛋白(MCJ)，也被稱為DnaJC15，是線粒體呼吸的內源性負調節因子，它抑制復合體I的活性，導致ATP合成減少。它的缺失導致復合物I活性和ATP合成在心臟、免疫細胞和肝臟中增加，并刺激呼吸超復合物的形成，從而限制ROS的產生。在動態平衡條件下，MCJ似乎是可有可無的，并且在MCJ KO小鼠中沒有觀察到表型改變。

　　在這項研究中，作者的目的是確定沉默MCJ是否可以減輕IRI和/或大范圍肝切除后的缺血性損傷和促進肝再生。作者提出了一種新的機制，可根據分泌的ATP水平協調肝再生的起始和G1/S進程中的肝細胞-巨噬細胞串擾。利用小鼠缺血性損傷模型，作者觀察到，在肝再生過程中，消融MCJ加速了線粒體呼吸，增加了ATP合成，使細胞周期進入更快，防止了特征性的ATP耗竭和隨后的細胞死亡。觀察了70%Phx、延長IRI和70%Phx+IRI三種手術措施的保肝效果。值得注意的是，在15個月大的小鼠和喂食高脂肪/高果糖飲食12周的小鼠中，MCJ的治療性沉默改善了線粒體的呼吸和ATP的產生，減少了脂肪變性，并克服了再生和生存限制，進一步支持了通過靶向線粒體活性和ATP水平使代謝受損的肝臟適合肝移植的可能性。