促進癌癥的雌激素受體ERα也會導致癌癥抗藥性

　　盡管遭受無數的會殺死任何正常細胞的應激---從缺氧到化療，但是癌細胞還是會增殖。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員深入了解了它們如何通過一種強大的雌激素受體的下游活性來實現這一點。這一發現為克服許多類型的乳腺癌對他莫西芬等藥物產生的抗藥性提供了線索。相關研究結果于2021年9月23日在線發表在Cell期刊上。

　　雌激素受體α（ERα）驅動著70%以上的乳腺癌。這項新的研究發現，除了它在細胞核中眾所周知的活性外，它還能幫助惡性腫瘤細胞壓制先天的抗癌機制并對治療產生抵抗性。

　　在細胞核中，ERα調節DNA向信使RNA（mRNA）的轉化，這一過程被稱為轉錄。一旦形成，mRNA鏈從細胞核進入細胞質，在那里它指示核糖體制造蛋白質，這一過程被稱為翻譯。令人驚訝的是，這些作者發現ERα通過與新形成的mRNA結合在這個過程中也發揮了作用。

　　論文**作者、加州大學舊金山分校泌尿外科博士后YichenXu博士說，“到目前為止，雌激素受體結合RNA的功能一直隱藏在其作為轉錄因子的既定角色背后，它可能一直在暗地里地支持癌癥的產生。”

　　ERα的新作用

　　利用乳腺癌細胞系，這些作者看到ERα如何傾向于與RNA結合，特別是參與癌癥進展的信使RNA（mRNA）。其中的一些mRNA使癌細胞在積累了太多的有害突變時不會自殺。還有一些mRNA幫助它們在極其困難的條件（比如缺乏氧氣或營養物）下增殖。此外，還有一些mRNA幫助它們躲避治療性干預。

　　人乳腺癌細胞的三維培養物，DNA經染色后為藍色，細胞表面膜蛋白經染色后為綠色。圖片來自NIH。

　　論文通訊作者、加州大學舊金山分校泌尿外科教授DavideRuggero博士說，“癌細胞不斷暴露在應激之下，這些細胞已經學會了與之共存。許多用于殺死癌癥的化合物在癌癥中誘發了應激，從而導致大多數癌細胞死亡。但也有些癌細胞最終會找到一種方法來繞過治療所誘發的應激。”

　　對癌癥治療的影響

　　內分泌療法，如他莫昔芬（tamoxifen），阻斷了癌細胞的細胞核中ERα的轉錄活性。盡管這些療法一開始對大多數ERα陽性乳腺癌患者非常有效，但有相當數量的患者會產生抗藥性。為了了解ERα在其中的作用，Ruggero及其團隊分析了14名被診斷為ERα陽性乳腺癌的患者的癌細胞，發現這些患者的ERα的 mRNA靶標水平升高。

　　隨后，他們在組織培養物和小鼠異種移植物中用獲得他莫昔芬抗藥性的乳腺癌細胞系進行了實驗。抑制ERα的RNA結合活性可恢復他莫昔芬對小鼠腫瘤的療效。它還使體外培養的癌細胞對應激和細胞凋亡更加敏感。

　　更好地了解ERα的許多功能有助于優化目前的治療方法，如他莫昔芬，并導致新的治療靶標。靶向癌癥翻譯控制的化合物已經進入臨床，如今可以測試它們治療與ERα表達有關的乳腺癌的療效。然而，要真正了解ERα如何控制細胞質中的RNA生物學，還需要開展更多的研究工作。此外，其他的RNA調控因子還有待發現。

　　Ruggero說，“我們沒有治愈癌癥的原因之一是我們仍然沒有完全理解它是如何運作的。如果我們從最基本的角度出發，我們也許能夠發現新的東西。”