促進(jìn)癌癥的雌激素受體ERα也會導(dǎo)致癌癥抗藥性

　　盡管遭受無數(shù)的會殺死任何正常細(xì)胞的應(yīng)激---從缺氧到化療，但是癌細(xì)胞還是會增殖。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員深入了解了它們?nèi)绾瓮ㄟ^一種強(qiáng)大的雌激素受體的下游活性來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為克服許多類型的乳腺癌對他莫西芬等藥物產(chǎn)生的抗藥性提供了線索。相關(guān)研究結(jié)果于2021年9月23日在線發(fā)表在Cell期刊上。

　　雌激素受體α（ERα）驅(qū)動著70%以上的乳腺癌。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，除了它在細(xì)胞核中眾所周知的活性外，它還能幫助惡性腫瘤細(xì)胞壓制先天的抗癌機(jī)制并對治療產(chǎn)生抵抗性。

　　在細(xì)胞核中，ERα調(diào)節(jié)DNA向信使RNA（mRNA）的轉(zhuǎn)化，這一過程被稱為轉(zhuǎn)錄。一旦形成，mRNA鏈從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在那里它指示核糖體制造蛋白質(zhì)，這一過程被稱為翻譯。令人驚訝的是，這些作者發(fā)現(xiàn)ERα通過與新形成的mRNA結(jié)合在這個過程中也發(fā)揮了作用。

　　論文**作者、加州大學(xué)舊金山分校泌尿外科博士后YichenXu博士說，“到目前為止，雌激素受體結(jié)合RNA的功能一直隱藏在其作為轉(zhuǎn)錄因子的既定角色背后，它可能一直在暗地里地支持癌癥的產(chǎn)生。”

　　ERα的新作用

　　利用乳腺癌細(xì)胞系，這些作者看到ERα如何傾向于與RNA結(jié)合，特別是參與癌癥進(jìn)展的信使RNA（mRNA）。其中的一些mRNA使癌細(xì)胞在積累了太多的有害突變時不會自殺。還有一些mRNA幫助它們在極其困難的條件（比如缺乏氧氣或營養(yǎng)物）下增殖。此外，還有一些mRNA幫助它們躲避治療性干預(yù)。

　　人乳腺癌細(xì)胞的三維培養(yǎng)物，DNA經(jīng)染色后為藍(lán)色，細(xì)胞表面膜蛋白經(jīng)染色后為綠色。圖片來自NIH。

　　論文通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校泌尿外科教授DavideRuggero博士說，“癌細(xì)胞不斷暴露在應(yīng)激之下，這些細(xì)胞已經(jīng)學(xué)會了與之共存。許多用于殺死癌癥的化合物在癌癥中誘發(fā)了應(yīng)激，從而導(dǎo)致大多數(shù)癌細(xì)胞死亡。但也有些癌細(xì)胞最終會找到一種方法來繞過治療所誘發(fā)的應(yīng)激。”

　　對癌癥治療的影響

　　內(nèi)分泌療法，如他莫昔芬（tamoxifen），阻斷了癌細(xì)胞的細(xì)胞核中ERα的轉(zhuǎn)錄活性。盡管這些療法一開始對大多數(shù)ERα陽性乳腺癌患者非常有效，但有相當(dāng)數(shù)量的患者會產(chǎn)生抗藥性。為了了解ERα在其中的作用，Ruggero及其團(tuán)隊(duì)分析了14名被診斷為ERα陽性乳腺癌的患者的癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些患者的ERα的 mRNA靶標(biāo)水平升高。

　　隨后，他們在組織培養(yǎng)物和小鼠異種移植物中用獲得他莫昔芬抗藥性的乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。抑制ERα的RNA結(jié)合活性可恢復(fù)他莫昔芬對小鼠腫瘤的療效。它還使體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞對應(yīng)激和細(xì)胞凋亡更加敏感。

　　更好地了解ERα的許多功能有助于優(yōu)化目前的治療方法，如他莫昔芬，并導(dǎo)致新的治療靶標(biāo)。靶向癌癥翻譯控制的化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床，如今可以測試它們治療與ERα表達(dá)有關(guān)的乳腺癌的療效。然而，要真正了解ERα如何控制細(xì)胞質(zhì)中的RNA生物學(xué)，還需要開展更多的研究工作。此外，其他的RNA調(diào)控因子還有待發(fā)現(xiàn)。

　　Ruggero說，“我們沒有治愈癌癥的原因之一是我們?nèi)匀粵]有完全理解它是如何運(yùn)作的。如果我們從最基本的角度出發(fā)，我們也許能夠發(fā)現(xiàn)新的東西。”