癌細胞出人意料地利用遺傳技巧逃避免疫系統

　　腫瘤抑制基因長期以來一直被認為能夠阻止細胞生長，防止癌細胞擴散。科學家們認為，這些基因的突變從而使腫瘤不受控制地蓬勃發展。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員發現了許多這些存在缺陷的腫瘤抑制基因的一個令人驚訝的新作用。他們報告說，100多個發生突變的腫瘤抑制基因可以阻止免疫系統發現和摧毀小鼠體內的惡性腫瘤細胞。相關研究結果發表在2021年9月17日的Science期刊上，論文標題為“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”。論文通訊作者布萊根婦女醫院遺傳學家Stephen Elledge博士。

　　Elledge說，“令人震驚的是，這些基因都與繞過免疫系統有關，而不是簡單地說‘生長，生長，生長!’”

　　傳統的觀點認為，對于絕大多數的腫瘤抑制基因來說，突變允許細胞失控，不受控制地生長和分裂。但這種解釋有一些漏洞。例如，許多這些基因的突變版本在放入培養皿中的細胞中時，實際上并不會導致細胞瘋狂生長。科學家們無法解釋為何免疫系統---它通常能高度熟練地攻擊異常細胞---沒有采取更多措施將新腫瘤扼殺在萌芽狀態。

　　這篇新論文提供了一些答案。Elledge及其研究團隊探究了7500個基因的影響，包括已知與人類癌癥有關的基因。在這些與癌癥有關的基因中，有三分之一或更多的基因一旦發生突變，就會觸發阻止免疫系統根除腫瘤的機制，而且往往是以一種組織特異性的方式進行的。

　　美國約翰霍普金斯大學癌癥遺傳學家（未參與這項新的研究）Bert Vogelstein說，“這些結果揭示了腫瘤抑制基因和免疫系統之間迷人的、意想不到的關系。”

　　當然，腫瘤可以躲避身體的防御系統的想法并不新鮮。在過去幾十年癌癥治療的一個重大進展中，科學家們發現一些腫瘤所產生的蛋白質可關閉已知攻擊癌細胞的免疫細胞。制藥公司開發了稱為免疫檢查點抑制劑的藥物，可以阻斷這些蛋白質并使免疫系統高度活躍。**種免疫檢查點抑制劑是于2011年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準。從那時起，這些藥物已經取得了一些驚人的成功。在2015年一個備受矚目的病例中，一種免疫檢查點抑制劑激活了美國前總統Jimmy Carter的免疫系統，讓它消滅了已經擴散到他大腦的黑色素瘤。

　　免疫檢查點抑制劑如今很暢銷。不過，它們并不是一些科學家所希望的那種壓倒性的普遍療法。除了有嚴重的副作用外，這些藥物只對少數患者和癌癥類型有效。Elledge的這項新的研究有助于解釋其中的原因：簡而言之，腫瘤在對抗免疫系統方面的遺傳技巧遠比人們之前認為的要多。

　　Elledge有一種預感，有缺陷的腫瘤抑制基因所做的事情不僅僅是促進細胞生長。從7500個基因開始，他的團隊使用CRISPR來對成千上萬個腫瘤細胞進行基因改造。每個腫瘤細胞都缺乏這些基因中的一個功能性版本。他們將這些腫瘤細胞導入兩種類型的小鼠---有免疫系統的小鼠和沒有免疫系統的小鼠---體內。然后，他們研究了生長出的腫瘤。

　　基因分析顯示，哪些突變基因在腫瘤中含量豐富---可能在腫瘤形成中發揮了作用。在具有免疫系統的小鼠中，有缺陷的腫瘤抑制基因經常出現。Elledge說，這表明這些基因---約占所有測試的腫瘤抑制基因的30%---通過使腫瘤逃避免疫系統而發揮作用。

　　Elledge的方法揭示了許多不同的基因，腫瘤可以通過讓它們發生突變來逃避身體的防御。為了探索由這些突變引發免疫防御逃避的可能機制，這些作者將目光投向了一個名為GNA13的基因。他們發現，讓這個基因發生突變可以保護癌細胞不受免疫系統T細胞的影響，為腫瘤茁壯生長提供了一個安全空間。

　　Elledge說，他們的研究描繪了一幅令人清醒的畫面，即癌細胞和免疫系統之間正在進行一場快速而激烈的進化軍備競賽，而腫瘤有數百種潛在的方式來挫敗身體的攻擊。但是，他猜測這些突變基因中有許多通過類似的策略發揮作用，他的團隊如今可以詳細研究這種可能性。如果事實證明是這樣，阻止一種逃避技術的干預措施可能也會阻礙其他逃避技術。

　　總的來說，埃利奇希望他的發現能夠通過發現和阻止腫瘤新的不同的技巧，為治療癌癥打開新的大門。他說，“如今，人們可以研究很多基因。”