發(fā)現(xiàn)能治療癡呆癥的新型中樞靶點(diǎn)！

　　癡呆癥往往存在很多“面孔”，由于其發(fā)展和影響患者的方式非常多樣，因此治療起來也非常有挑戰(zhàn)性；多個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致家族性家族性額顳葉變性（FTLD，familial frontotemporal lobar degeneration），而在散發(fā)性FTLD中并不存在單一的基因突變。多種蛋白會(huì)在大腦的不同區(qū)域中聚集，從而會(huì)導(dǎo)致多種病理學(xué)和臨床原型，F(xiàn)TLD的異質(zhì)性或許是阻礙疾病修飾療法發(fā)展的原因之一。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Communications Biology上題為“Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis”的研究報(bào)告中，來自東京醫(yī)科牙科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用計(jì)算機(jī)對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析成功預(yù)測(cè)到，單一蛋白質(zhì)或許是兩種非常常見的癡呆癥形式所誘發(fā)損傷的關(guān)鍵因素；文章中，研究人員揭示，名為HMGB1的蛋白或許是兩種最常見的癡呆癥原因：額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration，F(xiàn)TLD)和阿爾茲海默病發(fā)病過程中的重要“選手”。

　　FTLD是由多種基因突變所引起的，這意味著并沒有一種療法會(huì)適合所有患者；然而，F(xiàn)TLD和阿爾茲海默病之間有一些相似之處，這就促使研究人員開始探索是否這兩種狀況會(huì)以相同的方式來對(duì)大腦產(chǎn)生損傷。研究者M(jìn)eihua Jin解釋道，阿爾茲海默病病理血和FTLD經(jīng)常會(huì)在患者死后的大腦中同時(shí)存在，由于這種重疊，我們就想去研究調(diào)查是否這兩種疾病背后的分子機(jī)制具有一定的相似性。

　　為了做到這一點(diǎn)，研究人員利用一種名為分子網(wǎng)絡(luò)分析的復(fù)雜技術(shù)，在經(jīng)過遺傳修飾模擬阿爾茲海默病和FTLD疾病的小鼠中，快速分析其機(jī)體中所表達(dá)的蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)所表達(dá)的程度；他們?cè)诓煌挲g段的小鼠機(jī)體中對(duì)這些蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行超級(jí)計(jì)算機(jī)分析來捕捉蛋白質(zhì)的表達(dá)如何隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)圖片。結(jié)果讓研究人員出乎意料，他們發(fā)現(xiàn)，兩種疾病的核心蛋白-蛋白之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)高度相似，其共享著幾乎50%的核心節(jié)點(diǎn)。

　　基于超級(jí)計(jì)算機(jī)的動(dòng)態(tài)分子網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測(cè)HMGB1-TLR4誘導(dǎo)信號(hào)或能作為兩種主要神經(jīng)退行性癡呆的重要靶點(diǎn)。

　　對(duì)這些核心蛋白節(jié)點(diǎn)進(jìn)一步分析后，研究者預(yù)測(cè)，通過HMGB1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是阿爾茲海默病發(fā)病的關(guān)鍵因素，其在FTLD發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，重要的是，這一研究結(jié)果得到了研究人員的證實(shí)，而且他們還發(fā)現(xiàn)，利用針對(duì)HMGB1的抗體來治療FTLD小鼠或能改善其長期記憶、短期記憶以及空間記憶。研究者所采用的新方法成功預(yù)測(cè)并識(shí)別出HMGB1能作為一種關(guān)鍵靶點(diǎn)來治療因FTLD所致癡呆癥的患者，與疾病的遺傳基礎(chǔ)無關(guān)。

　　鑒于小鼠在采用抗HMGB1抗體治療數(shù)月后能夠恢復(fù)機(jī)體記憶，針對(duì)這種蛋白的療法或許實(shí)際上能恢復(fù)FTLD患者的損傷；因?yàn)轭愃频姆肿痈淖円矔?huì)出現(xiàn)在多種類型的癡呆癥患者中，而基于這種抗體的療法或能有效治療很大一部分患者。綜上，本文研究結(jié)果表明，基于研究人員的預(yù)測(cè)，他們對(duì)FTLD模型進(jìn)行了治療性干預(yù)，并且證實(shí)，通過中斷核心分子HMGB1就能改善四個(gè)FTLD小鼠模型的疾病癥狀，同時(shí)還驗(yàn)證了新型數(shù)學(xué)方法預(yù)測(cè)動(dòng)態(tài)分子網(wǎng)絡(luò)的能力。