營養供應和飲食對腫瘤微環境中T細胞的代謝調節

　　用于治療癌癥的免疫檢查點阻斷(ICB)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等免疫療法的最新進展令人興奮，因為它們能夠在多種癌癥中產生持久且可能治愈的反應，這些發現已經確定免疫系統能夠消除腫瘤，并使人們對腫瘤與免疫系統相互作用和逃避免疫系統破壞的機制有了更好的理解，盡管還不完整。鑒于T細胞在免疫治療中的核心作用，闡明控制腫瘤中T細胞功能細胞的內在和外在因素將促進免疫療法的發展從而在更多患者中建立持久的反應，而這其中的一個因素是新陳代謝。

　　新陳代謝是一組基本的細胞過程，不僅維持細胞的存活和增殖，而且作為細胞解釋其所在環境的一種手段，同時，營養感應對于T細胞至關重要，這些T細胞必須滲透到具有代謝挑戰性的腫瘤微環境(TME)中，并在這些惡劣條件下擴展以消除癌細胞。

　　該研究介紹了與細胞代謝相關的T細胞耗竭，然后討論了與T細胞代謝和功能相關的腫瘤和生物體水平的營養可用性，為抗腫瘤免疫中的代謝研究和靶向提供了理論依據。

　　在持續性抗原和T細胞抗原受體(TCR)信號存在的情況下，例如在腫瘤或慢性感染中，細胞毒性T細胞獲得衰竭表型，其特征是抑制性受體（例如程序性死亡受體1(PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白和含粘蛋白結構域的蛋白3(TIM3)和淋巴細胞活化基因3(LAG3)）的表達增加，以及減少效應細胞因子的產生（例如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素γ(IFNγ)和白介素2(IL-2)）和增殖。

　　該研究從癌癥和慢性感染的實驗模型中發現，T細胞耗竭是一系列分子亞型，其特征在于不同的表面標志物和轉錄譜，高遷移組非組蛋白盒(HMG-box)的轉錄因子胸腺細胞選擇相關高遷移率群盒蛋白(TOX)已被確定為誘導衰竭T細胞分化的關鍵轉錄因子，隨著這些抗原特異性細胞進一步分化為更多的終末耗竭細胞(TCF1-PD1high)，TOX表達持續，細胞上調額外的共抑制分子（TIM3、LAG3、T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(TIGIT)、簇分化抗原101(CD101)），進一步限制增殖和效應功能。

　　T細胞利用葡萄糖作為碳的主要來源來產生ATP并維持多種代謝途徑，葡萄糖代謝的調節對于適當的T細胞亞群分化很重要。PD-1信號在許多衰竭表型出現之前抑制糖酵解代謝，表明代謝重組是CD8+T細胞衰竭的關鍵組成部分，然而，代謝重組的時間、持續時間和幅度在這個過程中也起著重要作用。在活化的CD8+T細胞中加強糖酵解代謝會損害長期存活和抗原再攻擊后的擴增，而在糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖(2-DG)存在下激活CD8+T細胞可促進分化為長壽命記憶T細胞，同樣的，CD4+T細胞譜系（輔助性T淋巴細胞1(Th1)、Th2 和Th17）是高度糖酵解的，用2-DG抑制糖酵解會使CD4+T細胞向調節性T細胞(Treg)分化。

　　除了能量學之外，葡萄糖還支持組蛋白修飾所必需的代謝中間體的合成，例如細胞溶質乙酰輔酶A，這是Th1細胞中IFNγ啟動子和基因體的組蛋白乙酰化所必需的。另一方面，丙酮酸到乳酸的轉化和氧化磷酸化(OXPHOS)產生NAD+，這是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的沉默信息調節因子(SIRT)家族的必要輔因子，SIRT1通過去乙酰化Treg分化的主要調節因子叉頭框蛋白P3(FOXP3)來抑制Treg功能從而導致其降解。

　　除了腫瘤和組織水平的轉錄中介因子(TIF)差異之外，有研究將確定的氨基酸代替天然蛋白質來源替代小鼠飼料后顯著改變了血漿和TIF中的營養成分，表明膳食營養素從循環傳遞到TME，然而，膳食營養素在多大程度上可以改變腫瘤的營養環境仍然是未知的。此外，盡管有證據表明肥胖和II型糖尿病(T2D)等代謝疾病是多種癌癥的真正危險因素，但紊亂的全身代謝如何影響腫瘤中的免疫反應尚不清楚。

　　腫瘤內T細胞經歷的代謝環境受微環境內各種細胞類型的影響，高度糖酵解的癌細胞消耗葡萄糖并釋放乳酸，有助于抑制細胞毒性T細胞；癌細胞和骨髓細胞也會消耗T細胞功能所必需的氨基酸；脂肪細胞和癌細胞作為腫瘤內脂質的來源，支持調節性T細胞代謝進一步促進免疫抑制環境，進入全身代謝并到達腫瘤的飲食營養素和微生物群衍生代謝物對于腫瘤而言是外在的，這有助于腫瘤中代謝物的可用性。

　　該研究突出了T細胞適應不同養環境的驚人能力，然而，這些適應可能是耐受性的，因此在腫瘤和免疫治療的背景下是不可取的，強調了需要使用生理相關模型來研究癌癥中的免疫代謝，通過這些模型來概括細胞和代謝異質性以及全身代謝的貢獻。