營養(yǎng)供應(yīng)和飲食對腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)

　　用于治療癌癥的免疫檢查點阻斷(ICB)和嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)等免疫療法的最新進(jìn)展令人興奮，因為它們能夠在多種癌癥中產(chǎn)生持久且可能治愈的反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)確定免疫系統(tǒng)能夠消除腫瘤，并使人們對腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用和逃避免疫系統(tǒng)破壞的機制有了更好的理解，盡管還不完整。鑒于T細(xì)胞在免疫治療中的核心作用，闡明控制腫瘤中T細(xì)胞功能細(xì)胞的內(nèi)在和外在因素將促進(jìn)免疫療法的發(fā)展從而在更多患者中建立持久的反應(yīng)，而這其中的一個因素是新陳代謝。

　　新陳代謝是一組基本的細(xì)胞過程，不僅維持細(xì)胞的存活和增殖，而且作為細(xì)胞解釋其所在環(huán)境的一種手段，同時，營養(yǎng)感應(yīng)對于T細(xì)胞至關(guān)重要，這些T細(xì)胞必須滲透到具有代謝挑戰(zhàn)性的腫瘤微環(huán)境(TME)中，并在這些惡劣條件下擴展以消除癌細(xì)胞。

　　該研究介紹了與細(xì)胞代謝相關(guān)的T細(xì)胞耗竭，然后討論了與T細(xì)胞代謝和功能相關(guān)的腫瘤和生物體水平的營養(yǎng)可用性，為抗腫瘤免疫中的代謝研究和靶向提供了理論依據(jù)。

　　在持續(xù)性抗原和T細(xì)胞抗原受體(TCR)信號存在的情況下，例如在腫瘤或慢性感染中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞獲得衰竭表型，其特征是抑制性受體（例如程序性死亡受體1(PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、T細(xì)胞免疫球蛋白和含粘蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白3(TIM3)和淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG3)）的表達(dá)增加，以及減少效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生（例如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素γ(IFNγ)和白介素2(IL-2)）和增殖。

　　該研究從癌癥和慢性感染的實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞耗竭是一系列分子亞型，其特征在于不同的表面標(biāo)志物和轉(zhuǎn)錄譜，高遷移組非組蛋白盒(HMG-box)的轉(zhuǎn)錄因子胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率群盒蛋白(TOX)已被確定為誘導(dǎo)衰竭T細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，隨著這些抗原特異性細(xì)胞進(jìn)一步分化為更多的終末耗竭細(xì)胞(TCF1-PD1high)，TOX表達(dá)持續(xù)，細(xì)胞上調(diào)額外的共抑制分子（TIM3、LAG3、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(TIGIT)、簇分化抗原101(CD101)），進(jìn)一步限制增殖和效應(yīng)功能。

　　T細(xì)胞利用葡萄糖作為碳的主要來源來產(chǎn)生ATP并維持多種代謝途徑，葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)對于適當(dāng)?shù)腡細(xì)胞亞群分化很重要。PD-1信號在許多衰竭表型出現(xiàn)之前抑制糖酵解代謝，表明代謝重組是CD8+T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵組成部分，然而，代謝重組的時間、持續(xù)時間和幅度在這個過程中也起著重要作用。在活化的CD8+T細(xì)胞中加強糖酵解代謝會損害長期存活和抗原再攻擊后的擴增，而在糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖(2-DG)存在下激活CD8+T細(xì)胞可促進(jìn)分化為長壽命記憶T細(xì)胞，同樣的，CD4+T細(xì)胞譜系（輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)、Th2 和Th17）是高度糖酵解的，用2-DG抑制糖酵解會使CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分化。

　　除了能量學(xué)之外，葡萄糖還支持組蛋白修飾所必需的代謝中間體的合成，例如細(xì)胞溶質(zhì)乙酰輔酶A，這是Th1細(xì)胞中IFNγ啟動子和基因體的組蛋白乙酰化所必需的。另一方面，丙酮酸到乳酸的轉(zhuǎn)化和氧化磷酸化(OXPHOS)產(chǎn)生NAD+，這是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)家族的必要輔因子，SIRT1通過去乙酰化Treg分化的主要調(diào)節(jié)因子叉頭框蛋白P3(FOXP3)來抑制Treg功能從而導(dǎo)致其降解。

　　除了腫瘤和組織水平的轉(zhuǎn)錄中介因子(TIF)差異之外，有研究將確定的氨基酸代替天然蛋白質(zhì)來源替代小鼠飼料后顯著改變了血漿和TIF中的營養(yǎng)成分，表明膳食營養(yǎng)素從循環(huán)傳遞到TME，然而，膳食營養(yǎng)素在多大程度上可以改變腫瘤的營養(yǎng)環(huán)境仍然是未知的。此外，盡管有證據(jù)表明肥胖和II型糖尿病(T2D)等代謝疾病是多種癌癥的真正危險因素，但紊亂的全身代謝如何影響腫瘤中的免疫反應(yīng)尚不清楚。

　　腫瘤內(nèi)T細(xì)胞經(jīng)歷的代謝環(huán)境受微環(huán)境內(nèi)各種細(xì)胞類型的影響，高度糖酵解的癌細(xì)胞消耗葡萄糖并釋放乳酸，有助于抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞；癌細(xì)胞和骨髓細(xì)胞也會消耗T細(xì)胞功能所必需的氨基酸；脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞作為腫瘤內(nèi)脂質(zhì)的來源，支持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞代謝進(jìn)一步促進(jìn)免疫抑制環(huán)境，進(jìn)入全身代謝并到達(dá)腫瘤的飲食營養(yǎng)素和微生物群衍生代謝物對于腫瘤而言是外在的，這有助于腫瘤中代謝物的可用性。

　　該研究突出了T細(xì)胞適應(yīng)不同養(yǎng)環(huán)境的驚人能力，然而，這些適應(yīng)可能是耐受性的，因此在腫瘤和免疫治療的背景下是不可取的，強調(diào)了需要使用生理相關(guān)模型來研究癌癥中的免疫代謝，通過這些模型來概括細(xì)胞和代謝異質(zhì)性以及全身代謝的貢獻(xiàn)。