間充質(zhì)腫瘤和梭桿菌感染率高的結(jié)直腸癌 (CRC) 患者的預(yù)后更差

　　具有相似宏觀臨床病理特征的 CRC 患者在分子水平上表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，這轉(zhuǎn)化為對(duì)治療的異質(zhì)性和通常次優(yōu)的反應(yīng)。最近的研究已經(jīng)確定微生物組是健康和疾病（包括癌癥）的關(guān)鍵參與者。幾個(gè)研究小組結(jié)果表明，與合適的相鄰粘膜相比，梭桿菌目主要是具核梭桿菌（Fn）在腫瘤組織中更為豐富，表明其在CRC進(jìn)展的致病作用。

　　Manuela Salvucci等人將結(jié)腸癌細(xì)胞的機(jī)械體外實(shí)驗(yàn)與兩個(gè)獨(dú)立的 CRC 患者隊(duì)列的深入分析以及 n = 745 名患者的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)多組學(xué)特征相結(jié)合，以研究由梭桿菌在人類(lèi)宿主上的流行（包括Fn）誘導(dǎo)失調(diào)與宿主有利于病原體生長(zhǎng)的微環(huán)境的特征之間的相互作用。

　　Fn感染在 CRC 細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)由腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 和 NFκB 介導(dǎo)的炎癥

　　研究Fn感染了 HCT116 和 HT29 結(jié)腸癌細(xì)胞系培養(yǎng)物 6 小時(shí)以評(píng)估上皮細(xì)胞對(duì)Fn量增加的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在CRC細(xì)胞系中NFκB 信號(hào)在感染Fn 時(shí)被激活， NFκB轉(zhuǎn)錄活性的增加和mRNA表達(dá)NFκB 靶基因 TNF-α的顯著增加證明了這一點(diǎn)。這些結(jié)果證實(shí)了Fn與人結(jié)腸癌上皮細(xì)胞的共培養(yǎng)促進(jìn)了促炎反應(yīng)。

　　較高的 Fn / 梭桿菌目流行與炎癥和免疫參與相關(guān)

　　研究結(jié)果表明與Fn 低的患者相比， Fn高的患者觀察到促炎性白細(xì)胞介素 (IL)（IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β 和 IL-13）、細(xì)胞因子/趨化因子（CCL8、CSF1 和 ICAM1）、金屬蛋白（MMP1、MMP3 和 MMP9）、NOS2和炎性體復(fù)合物（NLRP3）顯著增加，而COX2 則減少。比較由 NFκB-TNF-α 軸和 IFN-γ 介導(dǎo)的高梭桿菌和低梭桿菌患者時(shí)，研究證實(shí)了炎癥狀態(tài)加劇。具有高Fn或梭桿菌負(fù)荷的患者表現(xiàn)出更高的預(yù)測(cè)豐度調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，同時(shí) M1 巨噬細(xì)胞增加，M2 巨噬細(xì)胞減少。

　　本文擬合了兩個(gè)額外的 Cox 回歸模型，其中除了梭桿菌屬之間的相互作用項(xiàng)和間充質(zhì)狀態(tài)，還包括了調(diào)整協(xié)變量。在調(diào)整后的模型 1 中，研究將年齡、分期、腫瘤位置和性別作為關(guān)鍵的臨床病理學(xué)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)協(xié)變量。調(diào)整后的模型 2擴(kuò)展了調(diào)整后的模型 1，將結(jié)腸息肉病史和其他惡性腫瘤病史作為合并癥包括在內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)Fn /梭桿菌目在依賴(lài)亞型的情況下可能導(dǎo)致較差的預(yù)后（即間充質(zhì)狀態(tài)）。梭桿菌-高間充質(zhì)患者的預(yù)后較差的風(fēng)險(xiǎn)比低間充質(zhì)患者大約高兩倍。

　　間充質(zhì)樣腫瘤患者的高Fn / 梭桿菌目患病率與陰性臨床結(jié)果相關(guān)。

　　間充質(zhì)腫瘤中選擇性梭桿菌毒力的潛在機(jī)制

　　實(shí)驗(yàn)檢查了宿主信號(hào)通路和微環(huán)境，以確定可能由梭桿菌介導(dǎo)和/或加劇的改變（即相互作用），從而可能促進(jìn)毒力并最終導(dǎo)致不利的臨床結(jié)果。特征的選擇是通過(guò)假設(shè)驅(qū)動(dòng)的，包括關(guān)鍵的宿主信號(hào)通路和免疫調(diào)節(jié)劑。研究將分析限制在間充質(zhì)腫瘤患者，如果基因/特征與不利臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)因梭桿菌屬不同而不同，那么該基因/特征可被視為對(duì)間充質(zhì)腫瘤患者的臨床結(jié)果具有特異性和可轉(zhuǎn)化影響的候選靶標(biāo)。最終，CSF1-3、IL-1β、IFN-γ、IL-8、IL-6、CD163、NOTCH2、ZEB2 和 TFF2 被確定為間充質(zhì)腫瘤和高梭桿菌患者的潛在靶點(diǎn)。

　　綜上所述，本部分研究已經(jīng)確定了一個(gè)患者亞群，當(dāng)他們的腫瘤表現(xiàn)出間充質(zhì)特征并且對(duì)Fn / 梭桿菌高度陽(yáng)性時(shí)，該亞群具有不利的臨床預(yù)后結(jié)果，并指出了臨床上可操作的宿主特異性弱點(diǎn)，為這些患者提供了不同于廣譜抗生素的新治療方法。