間充質腫瘤和梭桿菌感染率高的結直腸癌 (CRC) 患者的預后更差

　　具有相似宏觀臨床病理特征的 CRC 患者在分子水平上表現出高度的異質性，這轉化為對治療的異質性和通常次優的反應。最近的研究已經確定微生物組是健康和疾病（包括癌癥）的關鍵參與者。幾個研究小組結果表明，與合適的相鄰粘膜相比，梭桿菌目主要是具核梭桿菌（Fn）在腫瘤組織中更為豐富，表明其在CRC進展的致病作用。

　　Manuela Salvucci等人將結腸癌細胞的機械體外實驗與兩個獨立的 CRC 患者隊列的深入分析以及 n = 745 名患者的細胞信號傳導和腫瘤微環境的系統多組學特征相結合，以研究由梭桿菌在人類宿主上的流行（包括Fn）誘導失調與宿主有利于病原體生長的微環境的特征之間的相互作用。

　　Fn感染在 CRC 細胞培養物中誘導由腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 和 NFκB 介導的炎癥

　　研究Fn感染了 HCT116 和 HT29 結腸癌細胞系培養物 6 小時以評估上皮細胞對Fn量增加的反應，發現在CRC細胞系中NFκB 信號在感染Fn 時被激活， NFκB轉錄活性的增加和mRNA表達NFκB 靶基因 TNF-α的顯著增加證明了這一點。這些結果證實了Fn與人結腸癌上皮細胞的共培養促進了促炎反應。

　　較高的 Fn / 梭桿菌目流行與炎癥和免疫參與相關

　　研究結果表明與Fn 低的患者相比， Fn高的患者觀察到促炎性白細胞介素 (IL)（IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β 和 IL-13）、細胞因子/趨化因子（CCL8、CSF1 和 ICAM1）、金屬蛋白（MMP1、MMP3 和 MMP9）、NOS2和炎性體復合物（NLRP3）顯著增加，而COX2 則減少。比較由 NFκB-TNF-α 軸和 IFN-γ 介導的高梭桿菌和低梭桿菌患者時，研究證實了炎癥狀態加劇。具有高Fn或梭桿菌負荷的患者表現出更高的預測豐度調節性 T 細胞，同時 M1 巨噬細胞增加，M2 巨噬細胞減少。

　　本文擬合了兩個額外的 Cox 回歸模型，其中除了梭桿菌屬之間的相互作用項和間充質狀態，還包括了調整協變量。在調整后的模型 1 中，研究將年齡、分期、腫瘤位置和性別作為關鍵的臨床病理學和人口統計學協變量。調整后的模型 2擴展了調整后的模型 1，將結腸息肉病史和其他惡性腫瘤病史作為合并癥包括在內。研究發現Fn /梭桿菌目在依賴亞型的情況下可能導致較差的預后（即間充質狀態）。梭桿菌-高間充質患者的預后較差的風險比低間充質患者大約高兩倍。

　　間充質樣腫瘤患者的高Fn / 梭桿菌目患病率與陰性臨床結果相關。

　　間充質腫瘤中選擇性梭桿菌毒力的潛在機制

　　實驗檢查了宿主信號通路和微環境，以確定可能由梭桿菌介導和/或加劇的改變（即相互作用），從而可能促進毒力并最終導致不利的臨床結果。特征的選擇是通過假設驅動的，包括關鍵的宿主信號通路和免疫調節劑。研究將分析限制在間充質腫瘤患者，如果基因/特征與不利臨床結果的關聯因梭桿菌屬不同而不同，那么該基因/特征可被視為對間充質腫瘤患者的臨床結果具有特異性和可轉化影響的候選靶標。最終，CSF1-3、IL-1β、IFN-γ、IL-8、IL-6、CD163、NOTCH2、ZEB2 和 TFF2 被確定為間充質腫瘤和高梭桿菌患者的潛在靶點。

　　綜上所述，本部分研究已經確定了一個患者亞群，當他們的腫瘤表現出間充質特征并且對Fn / 梭桿菌高度陽性時，該亞群具有不利的臨床預后結果，并指出了臨床上可操作的宿主特異性弱點，為這些患者提供了不同于廣譜抗生素的新治療方法。