肥胖的結直腸癌患者的脂肪因子機制研究

　　肥胖是癌癥惡化的一個重要風險因素，與肥胖相關的癌癥是導致死亡的主要原因之一。然而，在受肥胖影響的患者中，賦予癌細胞轉移特性的分子機制仍未被探索。在這里，作者發現腫瘤鄰近的內臟脂肪基質細胞(V-ASCs)分泌IL-6和HGF，擴大轉移性結直腸(CR)癌細胞室(CD44v6 +)，而CD44v6 +又分泌神經營養因子，如NGF和NT-3，并招募腫瘤腫塊內的脂肪干細胞。內臟脂肪源性因子通過激活STAT3促進血管生成和轉移擴散，抑制miR- 200a并提高ZEB2的表達，有效地將CRC細胞重編碼為高轉移表型。

　　值得注意的是，肥胖相關腫瘤微環境引發了來自上皮共識分子亞型(CMS2) CRC患者的細胞轉錄組表達譜向間充質亞型(CMS4)的轉變。STAT3通路抑制降低了ZEB2的表達，并破壞了脂肪釋放蛋白維持的轉移性生長。總之，該研究表明，針對肥胖的結直腸癌患者的脂肪因子可能代表一種預防轉移性疾病的治療策略。

　　直腸癌(CRC)是全球第三大常見的癌癥相關死亡原因. 盡管在CRC的研究方面做出了巨大的努力，但其轉移過程的分子機制仍然不清楚。越來越清楚的是，在全球范圍內日益流行的肥胖與癌癥發病率有關，并導致高達20%的癌癥相關死亡。在肥胖狀態下，皮下和內臟白色脂肪組織都因原有脂肪細胞的肥大而擴大。

　　最近的證據表明，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，內臟脂肪決定了一個由脂肪前體細胞(鑒定為Lin /Sca1+/CD29 +/ CD34 +)驅動的增生性反應。這種現象可能是由于皮下和內臟脂肪組織的胚胎起源不同，以及/或特定的滯留因子的存在，正如在成年Wt1-GFP敲入小鼠中進行的譜系追蹤實驗所強調的那樣。特別是成熟的脂肪細胞是有絲分裂后的細胞，提示增生是由脂肪細胞前體的擴張和分化引起的。成熟脂肪細胞和脂肪基質細胞(ASCs)通過釋放過多的炎癥和血管生成細胞因子來影響周圍的細胞群。

　　在受肥胖影響的個體中，脂肪釋放蛋白，包括TNF-α、IL-6和單核細胞趨化蛋白1 (MCP1)，促進了一種慢性炎癥狀態，創造了一種能夠維持腫瘤進展的微環境。在由肥胖釋放的蛋白質存在的情況下，各種類型的癌癥會激活細胞增殖過程，并表現得更具攻擊性。已經確定的是，包括結腸在內的癌癥起源于一小部分具有干細胞樣特征的細胞，稱為癌癥干細胞(CSCs)，其表型和行為可由腫瘤微環境(TME)節。

　　ASCs和CRC細胞之間雙向串擾的示意圖

　　最近，TME細胞因子，如IL-6和HGF，被證明具有臨床相關性，并誘導癌細胞干化，同時增強上皮-間充質轉化(EMT)、細胞遷移和轉移潛能。CRC細胞和TME之間的相互作用是解決癌細胞命運的基礎，這是腫瘤生物學行為的特征。

　　一致地，CRC可以根據其分子特征分為四種共識分子亞型(CMS)，這部分取決于TME的組成，并預測臨床結果。一致地，CRC可以根據其分子特征分為四種共識分子亞型(CMS)，這部分取決于TME的組成，并預測臨床結果。值得注意的是，14%的crc表現為過渡或混合表型。動態CRC微環境可誘導CMS可塑性，從而形成臨床結果，但研究較少。

　　在這項工作中，作者通過重編程CMS，研究了VAT在CRC細胞間質表型調控中的旁分泌效應。該研究發現，在肥胖的CRC患者中，腫瘤浸潤性ASCs是癌癥進展的關鍵因素。CRC細胞釋放的NGF和VEGF誘導內皮細胞表型ASC轉分化。此外，該研究還表明，IL-6和HGF增強了CRC細胞的致瘤和轉移潛能，表明微環境細胞因子是預測肥胖相關癌癥患者腫瘤行為的重要預后分子。