蛋白LAG-3有望預測哪些癌癥患者對免疫檢查點抑制劑有反應

　　近年來，基于免疫的癌癥治療方法讓醫(yī)生和患者都充滿了希望。稱為免疫檢查點抑制劑的藥物已經(jīng)為越來越多的患有黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和其他許多類型的癌癥的人提供了拯救生命的好處。盡管這些藥物讓人興奮，但一個令人沮喪的癥結(jié)是醫(yī)生無法預測哪些人會從這些藥物中受益，哪些人不會。

　　在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)血液中免疫細胞表面上標志物的特定模式或者說“標簽（signature）”可能是免疫檢查點免疫療法反應的生物標志物。在這種免疫標簽中，LAG-3分子提供了識別預后較差患者的關(guān)鍵信息。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年8月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”。

　　這種聯(lián)系是在一組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)的，并在第二組轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中得到驗證，這表明這種潛在的生物標志物可能廣泛適用于各種癌癥患者。

　　根據(jù)論文通訊作者、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心帕克癌癥免疫治療研究所研究員Margaret Callahan的說法，這項研究中的大型患者隊列、強大的臨床隨訪和嚴格的統(tǒng)計方法使她“熱情地認為這種免疫標簽告訴我們關(guān)于哪些人對免疫治療有反應以及為什么有反應的重要信息”。

　　這些發(fā)現(xiàn)為前瞻性臨床試驗鋪平了道路，這些臨床試驗旨在測試將這種生物標志物納入患者護理是否能改善那些不太可能從現(xiàn)有療法中受益的患者的預后。

　　大數(shù)據(jù)，大結(jié)論

　　在取得這項研究的發(fā)現(xiàn)時，這些作者有數(shù)據(jù)支持。作為世界上最早開始用免疫療法治療大量患者的癌癥中心之一，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心擁有多年來接受治療的數(shù)百名患者的儲存血液，這是該中心研究員Jedd Wolchok和Phil Wong開創(chuàng)的工作。他們利用從2011年至2017年期間從紀念斯隆-凱特琳癌癥中心開放的七項不同的臨床試驗中招募的患者體內(nèi)收集的治療前血液樣本得出了他們的發(fā)現(xiàn)。

　　為了挖掘血液中的線索，這些作者使用了一種叫做流式細胞儀的技術(shù)。流式細胞儀是一種在單個細胞流經(jīng)激光時快速分析其屬性的工具。他們的目標是確定在患者免疫細胞表面上發(fā)現(xiàn)的與這些患者對免疫療法---主要是PD-1靶向藥物如納武單抗（nivolumab，商品名Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab, 商品名Keytruda）的反應相關(guān)的標志物。

　　論文**作者、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心流行病學與生物統(tǒng)計學系統(tǒng)計學家Ronglai Shen說，“當你想到一個事實，即患者的血樣中有數(shù)十萬個血細胞，而我們正在繪制近100個不同的免疫細胞亞群的組成，有效地提取臨床相關(guān)的信息是一個真正的挑戰(zhàn)。這就是我們作為數(shù)據(jù)科學家能夠在這項研究中幫助Callahan博士和其他醫(yī)生研究人員的地方。這是技能的完美結(jié)合。”

　　Shen博士和其他數(shù)據(jù)科學家Katherine Panageas在這項研究中開發(fā)的統(tǒng)計工具使Callahan團隊能夠根據(jù)血液標志物的獨特模式將患者分為三種特征性的免疫標簽，或者說免疫表型（immunotype）。

　　一種突出的免疫表型是一組在多種T細胞亞群表面上高水平表達的一種叫做LAG-3的蛋白質(zhì)的患者。這些作者發(fā)現(xiàn)，具有這種LAG+免疫表型的患者與具有LAG-免疫表型的患者相比，生存時間短得多：對于黑色素瘤患者來說，中位生存期的差異超過了四年（前者為22.2個月，后者為75.8個月），而且這種差異具有統(tǒng)計學意義。

　　LAG-3作為靶標

　　LAG-3（全稱為lymphocyte-activation gene 3）屬于一個叫做免疫檢查點的分子家族。與更知名的免疫檢查點CTLA-4和PD-1一樣，LAG-3對免疫反應有抑制作用，這意味著它能抑制免疫反應。幾種靶向LAG-3的藥物目前正在臨床開發(fā)中，盡管確定哪些人可能從這些藥物中受益**一直是個挑戰(zhàn)。

　　當Callahan博士和她的同事們開始這項研究時，他們并沒有打算特別關(guān)注LAG-3。她說，“我們讓數(shù)據(jù)引導我們，LAG-3就是我們的目標。”

　　這項研究的一個優(yōu)勢是它同時使用了“發(fā)現(xiàn)組”和“驗證組”。這意味著這些作者對一大批患者---在這項研究中是188名黑色素瘤患者---的一組血樣進行了初步分析。然后，他們問道，他們在發(fā)現(xiàn)組中發(fā)現(xiàn)的免疫標簽是否能夠預測完全不同的一批患者---94名膀胱癌患者---的治療結(jié)果。

　　它可以，而且效果相當好。Callahan博士說，“當我們觀察接受免疫檢查點阻斷治療的膀胱癌患者的驗證隊列時，那些具有LAG+免疫表型的患者的反應率為0。他們中沒有一個人有反應。相比之下，具有LAG-免疫表型的患者的反應率為49%。”

　　由于數(shù)據(jù)量大，這些作者還能夠比較患者的LAG+免疫表型與其他已知的反應生物標志物---具體而言，PD-L1狀態(tài)和腫瘤突變負擔。他們發(fā)現(xiàn)，這種免疫表型提供了關(guān)于患者預后的新的和獨立的信息，而不僅僅是與這些其他生物標志物相呼應。

　　為什么需要好的生物標志物

　　生物標志物在癌癥中很重要，原因有幾個。它們可以幫助臨床醫(yī)生和患者選擇**治療方法，并可能讓患者避免不必要的治療或不可能有效果的治療。Panageas博士說，“免疫治療藥物并非沒有潛在的毒副作用。因此，如果我們能讓某人免于某種治療的潛在風險，因為我們知道他們不可能有反應，這就是一個很大的進步。”

　　第二個原因是成本。免疫治療藥物是昂貴的，因此有一種手段可以更好地將患者與現(xiàn)有藥物相匹配是至關(guān)重要的。

　　由于這些作者使用患者的血液樣本確定了這種生物標志物，它提出了一個令人高興的前景，即患者可以通過簡單的抽血來評估這種標志物。目前使用的其他生物標志物依賴于通常通過活檢獲得的腫瘤組織。

　　Callahan博士說，“如果我告訴你，你可以進行一次簡單的抽血，并在幾天內(nèi)獲得信息來決定你得到什么治療，我會說沒有比這更好的了。當然，在這些研究結(jié)果能夠應用于臨床患者之前，還有許多研究工作要做，但我們真地對應用這些研究結(jié)果的潛力充滿熱情。”

　　下一步是什么？

　　這項研究的一個局限性是它是回顧性的，這意味著被分析的數(shù)據(jù)來自于多年前收集并儲存在冰柜里的血液樣本。為了證實這些發(fā)現(xiàn)有可能使患者受益，人們將需要在一項前瞻性研究中測試他們的假設(shè)，也就是說，讓患者參加一項專門設(shè)計的臨床試驗，以測試在治療決定中使用這種免疫表型是否可以改善患者的預后。

　　Callahan博士說，“最讓我興奮的是對這個想法進行前瞻性評估，我們不僅可以識別那些使用傳統(tǒng)療法效果不好的患者，而且我們還可以根據(jù)我們對LAG-3的生物學作用的了解，給這些患者提供可能幫助他們的其他治療。”