達沙替尼和槲皮素的組合使用有望減少椎間盤退變

　　在美國，慢性背痛影響了1500多萬成年人，造成數十億美元的醫療成本和工作日損失。緩沖和支持椎體的椎間盤的退化，是衰老的一種常見現象，是導致腰痛的一個主要因素。盡管這是一種廣泛的疾病，但很少有治療方法。

　　如今，在一項新的研究中，美國托馬斯杰斐遜大學的Makarand Risbud博士及其同事們發現用一種去除衰老細胞的藥物混合物酒治療小鼠，可減少椎間盤退化（disc degeneration）。這一發現表明預防與年齡有關的椎間盤退化的新方法可能為治療慢性背痛鋪平道路。相關研究結果于2021年9月3日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice”。

　　Risbud博士說，“一旦椎間盤開始退化，就很少有再生發生。但是，我們的結果表明，有可能緩解隨著年齡增長而發生的椎間盤退化。”

　　外科手術或類固醇注射是治療椎間盤退化引起的腰痛的選擇，但絕大多數患者不符合外科手術標準，硬膜外類固醇注射在大多數情況下效果不好。長期使用治療背痛的強效止痛藥，如阿片類藥物，有成癮的風險。

　　在與北卡羅來納大學教堂山分校生物醫學工程助理教授Brian Diekman博士的合作下，Risbud博士和他的團隊正在尋找一種有效和非侵入性的方法來治療椎間盤退化引起的背痛，而不涉及使用阿片類藥物等止痛藥。相反，他們轉向了一類稱為senolytic（衰老細胞裂解藥物）的小分子。這些藥物靶向身體中處于與年齡相關的退化過程---稱為衰老（senescence）---中的細胞。

　　隨著年齡的增長，身體的每個組織都會積累衰老細胞。衰老細胞會分泌破壞性的酶和炎癥蛋白，影響附近的健康細胞。senolytic藥物能清除這些退化的細胞，為新細胞取代它們留下空間。一種觀點就是去除組織中的衰老細胞將改善組織功能。

　　近期的研究已表明情況確實如此。兩種senolytic藥物---達沙替尼（dasatinib）和槲皮素（quercetin）---已經顯示出足夠的前景來治療肺部組織中的疤痕，它們如今已經進入臨床試驗。但肺部與脊柱的椎間盤非常不同。Risbud博士說，“藥物在一種組織中起作用并不意味著它們在另一種組織中也會起作用。每種組織都是不同的。”

　　為了弄清senolytic藥物是否能改善與衰老有關的椎間盤退化，論文**作者、Risbud博士實驗室的醫學博士生Emanuele Novais及其同事們每周給年輕、中年和老年小鼠注射這兩種senolytic藥物的混合物。每周的注射緩解了椎間盤的產生，但不是以Risbud博士和他的團隊所預期的方式。他們預期在最年長的小鼠身上看到**的效果，因為這些小鼠會比年輕小鼠積累更多的衰老細胞。相反，Risbud博士及其同事們發現，這種治療對年輕小鼠有更多好處，實際上有保護作用。與服用安慰劑的小鼠相比，服用這種senolytic藥物混合物的年輕小鼠和中年小鼠在達到高齡時顯示出較少的椎間盤退化和較少的衰老細胞。

　　senolytic藥物達沙替尼和槲皮素可緩解年齡依賴性椎間盤退變，降低衰老標志物豐度。

　　Risbud博士說，“我們原本預計，在有大量衰老細胞的組織中，去除衰老細胞會取得不錯的效果，但事實并非如此。當我們在這些衰老細胞剛剛開始出現時就開始治療小鼠，該療法才是最有效的。我們的研究結果表明，如果早期給藥，senolytic藥物實際上可以減緩椎間盤退化。這是一種新穎的預防方法。”

　　但是這些小鼠從相對年輕的時候開始就需要每周注射一次，直到它們達到老年，這比senolytic藥物在其他用途時的使用時間要長很多。然而，這些作者并沒有看到這種長期使用的任何有害影響。

　　但是這些小鼠從相對年輕的年齡開始每周需要注射一次，直到它們進入老年，這比用于其他用途的感受性藥物的注射時間要長得多。然而，研究人員沒有發現長期治療有任何有害影響。Risbud博士說，“人們有可能必須長期服用才能使治療有效，而且我們的數據顯示，這些藥物的耐受性很好，至少在小鼠身上是如此。”

　　總的來說，這些研究結果顯示，senolytic藥物---其中的兩種已經被批準用于臨床試驗---可以減輕隨著年齡增長而發生的椎間盤退化。Risbud博士說，“這項研究為將這些研究結果首先轉化為臨床前動物模型，然后轉化為人體的臨床試驗鋪平了道路。”