揭示阿爾茨海默病中大腦突觸退化背后的關鍵機制

　　健康的成年人大腦被賦予了大量的突觸，這些突觸在神經細胞之間傳遞信號，以實現整個神經系統的通信、信息處理和存儲。除了在大腦學習新信息或技能的動態時期，“谷氨酸能（glutamatergic）”突觸---神經元用來相互激活的主要突觸類型---的數量在成年人中基本保持不變。

　　在阿爾茨海默病等腦部疾病中，這些承載著我們寶貴記憶的突觸連接被認為過早地分解并消失。這種突觸退化被認為早在記憶喪失之前就開始了，并隨著疾病的進展而加速發生。神經退行性疾病中突觸退化的原因一直沒有得到很好的理解，主要是因為科學家們還沒有解開通常在我們的一生中將這些微小的突觸（平均直徑為一微米）維系在一起的關鍵機制。

　　如今，在一項新的研究中，美國加州大學圣地亞哥分校生物科學系博士后研究員Bo Feng、Yimin Zou教授及其同事們發現了人們長期尋找的維持谷氨酸能突觸的機制?；谶@一基本發現，他們確定了驅動與β淀粉狀蛋白相關的突觸退化的主要成分。β淀粉狀蛋白由淀粉樣前體蛋白（app）衍生的長36～43個氨基酸的肽，是阿爾茨海默病患者大腦中發現的淀粉樣斑塊的主要成分。相關研究結果近期發表在Science Advances期刊上，論文標題為“Planar cell polarity signaling components are a direct target of β-amyloid–associated degeneration of glutamatergic synapses”。

　　盡管做出了巨大的努力，針對阿爾茨海默病的藥物發現并不成功。到目前為止，主要的方法是減少β淀粉狀蛋白的產生或清除β淀粉狀蛋白斑塊。這項研究取得的新發現提出了一種更下游的替代方法：通過直接阻斷β淀粉狀蛋白的毒性作用來保護突觸。

　　谷氨酸能突觸是高度極化的結構：突觸前部分來自一個神經細胞，突觸后部分來自另一個神經細胞。這種類型的極性確保了信息流的正確方向。Zou實驗室之前已發現，在大腦發育過程中，這些高度極化的突觸結構是由平面細胞極性（planar cell polarity, PCP）通路的組分組裝而成的。PCP是一種強大的信號通路，可以讓沿組織平面讓細胞-細胞連接極化。這些作者使用超分辨率顯微鏡，檢測了這些相同的PCP信號通路中的組分---稱為Celsr3、Frizzled3和Vangl2---在成年大腦的谷氨酸能突觸中的精確位置。他們隨后發現，移除這些對成年神經元突觸的初始組裝至關重要的組分，可以顯著地改變突觸的數量。這些令人驚訝的發現表明，正常大腦中的總體突觸數量是由Celsr3（穩定突觸）和Vangl2（分解突觸）之間的微妙平衡來維持的。

　　出于對這些組分是否參與突觸退化的好奇，他們測試了作為阿爾茨海默病中突觸喪失的一個關鍵驅動因素，β淀粉狀蛋白是否影響了這些蛋白的功能或相互作用。在一系列實驗中，他們發現β淀粉狀蛋白低聚物與Celsr3結合，并允許Vangl2更有效地分解突觸，這可能是通過削弱Celsr3和Frizzled3之間的相互作用來實現的。Zou說，“這就好像β淀粉狀蛋白早已發現了我們突觸的致命弱點?！?/p>

　　當這些作者從神經元中移除Vangl2時，他們發現無論是在體外培養的神經元還是在暴露于β淀粉狀蛋白低聚物的動物中，β淀粉狀蛋白都不能再導致突觸退化。作為PCP通路中與與Frizzled3和Vangl2相互作用的調節因子，Ryk也被發現存在于成體突觸中，它的功能與Vangl2相同，可介導突觸分解。他們發現，使用功能阻斷抗體阻斷Ryk可以保護突觸免受β淀粉狀蛋白誘導的退化。

　　A.用超分辨顯微鏡檢測成年海馬體谷氨酸能突觸中Wnt/PCP信號通路中的組分的定位。B示意圖顯示了Wnt/PCP信號在突觸維持和β淀粉狀蛋白低聚物結合位點中的平衡。圖片來自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh2307。

　　為了進一步測試這種基礎信號通路是阿爾茨海默病中突觸退化的主要靶標這一假設，Zou實驗室使用了一種**的β淀粉狀蛋白病理小鼠模型，即5XFAD小鼠。這種轉基因小鼠攜帶五個導致阿爾茨海默病的人類突變，因此表現出嚴重的突觸退化和認知功能喪失的癥狀。他們發現，通過基因敲除去除成體神經元中的Ryk，可以保護突觸并保存5XFAD小鼠的認知功能。輸注阻斷Ryk抗體的功能也能保護5XFAD小鼠的突觸和保存認知功能，這表明Ryk抗體是一種潛在的治療劑。

　　這些令人興奮的結果表明，PCP通路是β淀粉狀蛋白誘導的阿爾茨海默病突觸喪失的直接靶標。Zou說，“由于β淀粉狀蛋白病理和突觸喪失通常發生在阿爾茨海默病的早期階段，甚至在認知能力下降之前就能發現，諸如恢復PCP通路的再平衡之類的早期干預措施將可能對阿爾茨海默病患者有益。”

　　星形膠質細胞和小膠質細胞激活所反映的神經炎癥也是阿爾茨海默病的病理特征，它可以由β淀粉狀蛋白積累誘發，并且已知會加速突觸喪失。令人興奮的是，Zou實驗室發現Ryk抗體也能阻斷5XFAD小鼠體內的星形細胞和小膠質細胞激活。盡管他們無法區分這是因為突觸保護的間接效果還是阻斷Ryk在炎癥中的功能，或者兩者兼而有之，但Zou認為這一結果與認知行為的改善相一致，并進一步支持Ryk成為保護突觸和減少阿爾茨海默病炎癥的潛在治療靶標。

　　Zou說，“這一發現可能適用于一般的突觸退化，因為PCP通路的組分可能是介導其他神經退行性疾病（比如帕金森病和肌萎縮側索硬化癥）中突觸喪失的直接突觸靶標。”