阻斷細(xì)菌FimH可以預(yù)防與克羅恩病相關(guān)的粘膜炎癥

　　由Darfeuille-Michaud**報(bào)道的一種具有侵襲性的大腸桿菌(E.coli)，被稱(chēng)為黏附性侵襲性大腸桿菌(AIEC)，在一半以上的克羅恩病(CD)患者中普遍存在，提示這些細(xì)菌可能參與了CD的病理生理過(guò)程。在與AIEC致病相關(guān)的基因中，F(xiàn)IM與TLR4相互作用，誘導(dǎo)不依賴(lài)LPS的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有可能引起腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。因此，針對(duì)表達(dá)FimH的細(xì)菌的細(xì)菌粘附似乎是一種有前景的治療方法，包括解除細(xì)菌而不殺死它們，代表了抑制腸道炎癥的潛在關(guān)鍵觸發(fā)因素而不干擾腸道微生物群的選擇性策略。本研究提出TAK-018在人體內(nèi)安全且耐受性良好，是治療CD特別是預(yù)防其復(fù)發(fā)的有希望的候選者。

　　克羅恩病(CD)是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，涉及宿主的遺傳學(xué)、微生物群和炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)相互作用。令人信服的證據(jù)表明，微生物組在觸發(fā)乳糜瀉患者的異常粘膜免疫反應(yīng)中起著重要作用。大腸桿菌(大腸桿菌)patho -類(lèi)型與侵入性特性,**報(bào)道了Darfeuille - Michaud和稱(chēng)為adherent-invasive大腸桿菌(AIEC),是顯示在一半是普遍最- als CD,這表明這些細(xì)菌可能參與的病理生理學(xué)CD。

　　除了它們的粘附和侵襲能力外，AIEC還可以在腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中存活和復(fù)制，刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。黏附和侵襲等非經(jīng)典毒力因子的存在使AIECs區(qū)別于其他大腸桿菌菌株。有趣的是，作為AIEC致病型特征的遺傳因素仍不清楚，因?yàn)榕c其致病性相關(guān)的大部分基因普遍存在于共生和致病性大腸桿菌菌株中，這表明病理適應(yīng)進(jìn)化是大腸桿菌致病性的重要決定因素。在這些基因中，F(xiàn)imH編碼存在于1型菌毛頂端的甘露糖結(jié)合粘連素，由致病性大腸桿菌和腸桿菌科的成員表達(dá)，允許它們識(shí)別并結(jié)合上皮糖蛋白上的末端甘露糖，包括癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子6 (CEACAM6)和T oll樣受體4 (TLR4)。盡管沒(méi)有具體報(bào)道，其他甘露糖基化豐富的成分，如黏液，也可能提供高容量底物的FimH附著，允許生物膜形成和細(xì)菌特異性粘膜免疫反應(yīng)。盡管它們是促炎細(xì)胞因子的來(lái)源，但正常健康的腸上皮細(xì)胞(iec)以及腸巨噬細(xì)胞缺乏tlr4輔助蛋白CD14或MD2，使這些細(xì)胞類(lèi)型對(duì)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥具有抗性。特別是，在非炎癥的粘膜中，可識(shí)別的腸巨噬細(xì)胞被描述為炎癥不良或無(wú)能量，并將在需要時(shí)接受新招募的循環(huán)單核細(xì)胞的幫助。與此形成鮮明對(duì)比的是，iec和腸巨噬細(xì)胞中缺乏TLR4的CD14/ md2對(duì)FimH的作用仍然敏感。反過(guò)來(lái)，據(jù)報(bào)道在CD患者的胃腸道軌跡中發(fā)現(xiàn)的致病性大腸桿菌類(lèi)型表達(dá)的FimH，有可能從(到目前為止)未發(fā)炎的粘膜中的腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。1型菌毛介導(dǎo)的粘附宿主細(xì)胞是建立大腸桿菌粘附和隨后侵襲過(guò)程的關(guān)鍵步驟。這些機(jī)制為aiec選擇性過(guò)度定植上皮奠定了基礎(chǔ)，隨后形成生物膜和細(xì)菌特異性粘膜免疫反應(yīng)。FIMH通過(guò)與TLR4相互作用，誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素8(IL-8)，而不依賴(lài)脂多糖，從而觸發(fā)炎癥。FimH在CD中作為促炎介質(zhì)的關(guān)鍵作用強(qiáng)調(diào)了設(shè)計(jì)能夠破壞這一致病途徑的治療策略的重要性。

　　LF82大腸桿菌黏附于CD患者回腸外植體上的組織病理學(xué)效應(yīng)及其在TAK-018濃度增加時(shí)的相應(yīng)對(duì)抗效應(yīng)

　　在這里，作者報(bào)告了來(lái)自代表358名CD患者的兩個(gè)不同隊(duì)列的CD患者和43名健康志愿者的糞便樣本的元基因組分析。通過(guò)無(wú)偏的散彈測(cè)序，作者發(fā)現(xiàn)大腸桿菌在健康個(gè)體中是一個(gè)中等豐富的物種，在CD糞便樣本中成為一個(gè)重要的定量物種。作者的數(shù)據(jù)表明，表達(dá)FimH的細(xì)菌可能在CD的炎癥過(guò)程中起重要作用，并為藥物抑制CD患者的FimH提供強(qiáng)有力的支持。因此，F(xiàn)imH阻滯劑TAK018是一種安全和耐受的臨床候選藥物，可以選擇性地幫助解除和清除有害的FimH表達(dá)細(xì)菌，而不會(huì)直接干擾微生物群落的其他成員。其作用方式及其對(duì)微生物組的預(yù)期低影響將明顯避免慢性抗生素治療顯示的許多通常不可接受的并發(fā)癥和限制。