靶向LGALS1基因抑制腦腫瘤干細胞，有望治療膠質母細胞瘤

　　腦腫瘤干細胞（brain tumor stem cell, BTSC）和瘤內異質性是膠質母細胞瘤治療的主要挑戰。在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學的研究人員鑒定出編碼碳水化合物結合蛋白galectin1的LGALS1基因是腦腫瘤干細胞和膠質母細胞瘤抵抗治療的一個關鍵調節因子。LGALS1的基因缺失改變了腦腫瘤干細胞的基因表達譜，導致一組與膠質母細胞瘤的間質亞型（mesenchymal subtype）相關的基因下調。他們發現在與放療相結合的情形下，靶向并抑制一種名為galectin1的特定蛋白，可以為膠質母細胞瘤提供更有效的治療。相關研究結果發表在2021年8月31日的Cell Reports期刊上，論文標題為“Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein”。

　　由于膠質母細胞瘤對治療有抵抗力，它是成年人中最常見和最具侵略性的惡性腦腫瘤。它生長迅速，擴散迅速。雖然手術、放療和化療等治療方法可以幫助緩解幾個月的癥狀，但在大多數情況下，腫瘤細胞在治療后重新生長，癌癥復發。

　　找到問題的根源

　　這些作者表示，在膠質母細胞瘤的所有癌細胞中，一小部分稱為腦腫瘤干細胞的癌細胞自我增殖并維持癌癥，就像正常的干細胞通常自我更新并維持我們的器官和組織一樣。通過靶向腦腫瘤干細胞的運作方式，他們發現了一種新的方法來破壞新腫瘤的產生。

　　利用藥理學和遺傳學方法的結合，這些作者確立了在臨床前動物模型中，抑制腦腫瘤干細胞的LGALS1信號傳導會損害它們的自我更新，抑制腫瘤發生，延長動物模型的壽命，并改善膠質母細胞瘤對電離輻射的反應。在機制上，他們證實LGALS1是STAT3的直接轉錄靶標，其表達受到配體OSM的有力調節。重要的是，他們發現galectin1與轉錄因子HOXA5形成一種復合物，從而重編腦腫瘤干細胞的轉錄景觀。這些數據揭示了一個致癌信號通路，通過該通路，galectin1/HOXA5復合物維持腦腫瘤干細胞并促進膠質母細胞瘤。

　　論文通訊作者、麥吉爾大學醫學副教授Arezu Jahani-Asl說，“我們的發現真地讓我們很吃驚。在我們抑制了galectin1蛋白后，膠質母細胞瘤在幾個月內根本沒有生長。為了改善患者對治療的反應，我們必須利用這些新發現的腦腫瘤干細胞的弱點。”

　　這些作者發現， galectin1蛋白與另一種名為HOXA5的蛋白相互作用，控制驅動腦腫瘤干細胞行為的遺傳程序。通過在臨床前動物模型中抑制galectin1，他們發現腫瘤對放療的反應有明顯改善，從而延長了動物模型的壽命。

　　這些作者還分析了患者數據庫，發現膠質母細胞瘤患者中galectin1和HOXA5蛋白的表達量低，預后**。這兩種蛋白與另一種叫做STAT3的蛋白一起激活了促進**侵襲性的膠質母細胞瘤產生的機制。

　　為新療法鋪平道路

　　這些發現揭示了調節腦腫瘤干細胞的機制。它們提供了證據表明靶向galectin1蛋白和放療的組合使用可能為未來治療膠質母細胞瘤的臨床試驗鋪平道路。下一步是在基于CRISPR技術的基因治療取得進展的情形下，比較抑制在大腦中galectin1和HOXA5復合物的不同方法的有效性。