新冠突變株強效全人源抗體“雞尾酒”療法有了新進展

　　新冠病毒的大流行，造成突變株不斷出現(xiàn)。WHO先后將4種突變歸為“VOC（令人擔憂的突變株）”：Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）和Delta（B.1.617.2）。SARS-COV-2刺突蛋白通過其受體結(jié)合域RBD識別宿主ACE2蛋白，介導病毒進入細胞。在RBD上存在幾個“臭名昭著”的突變，比如Alpha、Beta、Gamma上都含有N501Y，會增加與人ACE2結(jié)合的親和力，對小鼠模型有更高的感染力。又如Beta和Gamma分別攜帶K417N/E484K和K417T/E484K替換，會對RBD表面的靜電進行改變，導致免疫逃逸。而Delta的RBD含有L452R和T478K雙突變。L452R已被證實能夠抵抗一些中和抗體，并在多個突變體中存在，如Kappa、Epsilon。Lambda突變中發(fā)現(xiàn)L452Q突變。T478K的功能意義尚不清楚，但這種替換也會導致RBD靜電性質(zhì)發(fā)生改變，可能會產(chǎn)生免疫逃逸。

　　為了更好的研究RBD蛋白相關(guān)的免疫反應，Dejnirattisai等人將RBD比作人類的軀干，并將抗體結(jié)合位點分為六個簇：左肩、頸。右肩。左翼、胸部和右翼。在本次研究中同樣采用本命名法，通過分析新冠康復者及疫苗接種者對Beta突變株的免疫應答，發(fā)現(xiàn)一組可有效中和Beta突變株的單克隆抗體，并對這些抗體的分子機制和配對情況進行研究。

　　通過假病毒中和試驗，發(fā)現(xiàn)BD-812和BD-836兩株抗體具有非常高的活性，對于Beta假病毒的中和均接近pM水平。冷凍電鏡結(jié)果表明，這兩種抗體分別結(jié)合在Beta突變株刺突蛋白RBD的左右兩肩，結(jié)合表位互不干擾，都能直接阻礙RBD與ACE2的結(jié)合。BD-812和BD-836與RBD的結(jié)合也不受Delta突變株中L452R和T478K兩處突變位點的影響，假病毒實驗同樣證明兩種抗體對Delta突變株具有中和作用。

　　其他抗體對刺突蛋白的機制研究發(fā)現(xiàn)，BD-821和BD-771組合與BD-812和BD-836類似，并對Delta突變株具有中和作用。BD-813結(jié)合在RBD的背部，能直接阻斷與ACE2的結(jié)合，對Delta突變株同樣有活性。BD-744、BD-667和BD-804則結(jié)合在RBD的胸膛上，與ACE2結(jié)合表位沒有重疊，但涉及到Leu452位點，Delta突變株對它們產(chǎn)生逃逸。

　　本研究系統(tǒng)的分析了一系列靶向Beta突變株刺突蛋白的中和抗體，并對Beta突變株也進行研究。對于表現(xiàn)突出的BD-812/BD-836抗體組合，在Alpha和Kappa突變株中也有pM級別的中和活性，因此有望成為針對新冠病毒突變株的有效“雞尾酒”療法。