膽固醇影響阿爾茨海默癥斑塊沉積，治療新機(jī)遇將誕生

　　阿爾茨海默癥（AD）是一種常見(jiàn)的老年癡呆類型疾病，主要的病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊、tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)等。以往的體外實(shí)驗(yàn)表明，β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生與星形膠質(zhì)細(xì)胞中的載脂蛋白e有關(guān)，但其產(chǎn)生的內(nèi)源性調(diào)控過(guò)程目前尚不清楚。

　　近日，美國(guó)斯克里普斯研究所的科學(xué)家利用超分辨率成像的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)展開(kāi)了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的積累受到膽固醇合成以及來(lái)自星形膠質(zhì)細(xì)胞的載脂蛋白e轉(zhuǎn)運(yùn)的緊密調(diào)控。相關(guān)研究結(jié)果以“Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol”為題發(fā)表在《PNAS》上。

　　AD患者大腦中膽固醇含量很高，研究人員預(yù)測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇的衰減會(huì)降低體內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白的濃度。為了驗(yàn)證這一假說(shuō)，他們建立了“3xTg-AD”小鼠模型，這些經(jīng)過(guò)基因改造的小鼠腦內(nèi)產(chǎn)生了大量的β淀粉樣蛋白。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞 SREBP2（膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白抗體）缺失時(shí)，即膽固醇含量較低時(shí)，sapp-α的產(chǎn)生量增加，在不改變淀粉樣前體蛋白（APP）總量的情況下穩(wěn)定地減少了β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，并且也阻止了tau磷酸化；而如果SREBP2水平增高，即膽固醇含量較高時(shí)，載脂蛋白e將前體蛋白app轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進(jìn)而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

　　這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇合成的靶向缺失顯著地減少了AD小鼠模型中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白磷酸化。研究表明當(dāng)膽固醇含量較低時(shí)，載脂蛋白e會(huì)促進(jìn)前體蛋白APP與α分泌酶的作用，產(chǎn)生較多的sAPP-α；當(dāng)膽固醇含量較高時(shí)，載脂蛋白e將前體蛋白app轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進(jìn)而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

　　研究人員的實(shí)驗(yàn)證明星形膠質(zhì)細(xì)胞是β淀粉樣蛋白積累的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，膽固醇的增加促使app與脂簇中β-和γ-分泌酶反應(yīng)進(jìn)而加速β淀粉樣蛋白的累積，而β淀粉樣蛋白的累積又進(jìn)一步加速了β淀粉樣蛋白斑塊的沉積。該研究為了解膽固醇對(duì)β淀粉樣蛋白的調(diào)控及其與阿爾茨海默癥（AD）的相關(guān)性提供了分子背景，既有助于對(duì)阿爾茨海默癥的理解，也為膽固醇相關(guān)基因作為其風(fēng)險(xiǎn)因素的作用提供了解釋。揭示膽固醇對(duì)β淀粉樣蛋白的調(diào)控機(jī)制，或許可能為阿爾茨海默癥的預(yù)防以及治療帶來(lái)新機(jī)遇！