揭示神經免疫互作如何與內臟脂肪

　　來自葡萄牙尚帕利莫未知技術研究中心的 Henrique Veiga-Fernandes 團隊在國際頂尖期刊《 Nature 》在線發表了題為“ Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit ”的研究性文章。通過一系列復雜的實驗，研究人員報道了一種神經-間充質單元，它可以通過腦-脂肪回路調控 ILC2s、脂肪組織生理學、代謝和肥胖。這項研究**將神經系統與肥胖相關的免疫功能聯系在一起，為將來減少內臟脂肪提供了新的治療途徑。

　　主要研究內容

　　神經-間充質單元調控脂肪 ILC2s

　　首先，研究人員對小鼠的內臟脂肪進行了觀察，發現其存在以酪氨酸羥化酶表達為特征的致密的交感神經纖維網絡。為了進一步檢測腎上腺素是否能夠調控局部 ILC2s，他們使用 6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導兒茶酚胺能神經元損傷，結果發現 ILC2s 來源的 IL-5、IL-13 隨之顯著減少。隨后，借助小鼠模型，選擇性消融外周交感神經元亦可導致 ILC2 活性受損。相比之下，激活 β2 腎上腺素能受體（ADRB2）則會導致內臟脂肪中 ILC2 來源的細胞因子上調，激活神經元也可使得 ILC2 功能增強。

　　接下來，為了研究交感神經調節脂肪 ILC2s 的機制，他們將小鼠淋巴細胞中的 Adrb2 條件性敲除，發現內臟脂肪的 ILC2 功能并未受干擾，這提示交感神經信號是通過間接的方式調節脂肪 ILC2s。為了闡明交感神經信號和 ILC2 活性之間的媒介，他們研究了 Adrb2 在內臟脂肪非免疫細胞類型中的表達。結果發現，PDGFRA（platelet-derived growth factor receptor-α）陽性的間充質細胞（MSCs）中 Adrb2 的表達最高，其次為膠質細胞、內皮細胞、脂肪細胞等。在空間位置上，神經膠質細胞和間充質細胞也靠近內臟脂肪交感軸突，這些數據表明神經-間充質細胞之間的信號能夠調節內臟脂肪的 ILC2s。

　　間充質來源的 GDNF調控 ILC2s

　　為了研究神經-間充質相互作用是如何調節 ILC2s 的激活，他們對來自 6-OHDA 處理小鼠和對照組小鼠的 PDGFRA 陽性 MSCs 進行了全轉錄組分析。發現 Gdnf 在 PDGFRA 陽性 MSCs 中高表達，而 6-OHDA 處理則可顯著降低其表達。與上述結果一致的是，Adrb2 敲除小鼠的內臟脂肪和 MSCs 中均觀察到了 Gdnf 的表達降低。此外，在純化的 MSCs 中刺激 ADRB2 可導致 MSCs 來源的 Gdnf 增加，PDGFRA 陽性的內臟脂肪細胞與 GDNF 在空間上也存在共定位。

　　前期的研究表明，GDNF 家族配體及其受體 GFRα 能夠激活神經系統、腎臟和造血細胞亞群中的酪氨酸激酶受體 RET。研究人員也在內臟脂肪 ILC2s 中觀察到較高水平的 RET。為了研究這種受體酪氨酸激酶在脂肪 ILC2s 中的作用，他們特異刪除了造血細胞中的 Ret，結果發現 ILC2 來源的 IL-5 和 IL-13 均顯著減少。與這些發現一致的是，GDNF 家族配體在體外激活純化的 ILC2 也會導致固有細胞因子的增加。總之，這些數據表明，神經-間充質相互作用是通過神經營養因子受體 RET 對脂肪中的 ILC2 進行調節。

　　ILC2 內在的 RET 能夠調節肥胖

　　為了確定 ILC2 內在的 RET 信號是否能夠調節脂肪組織，他們測試了不同程度的 RET 信號對肥胖傾向和相關的糖耐量受損的情況。

　　結果發現，高脂飲食（HFD）喂養的 Ret 缺失小鼠比同窩的對照組更容易受到 HFD 誘導的肥胖、糖耐量下降和內臟脂肪增加。同時，存在 Ret 缺陷的 ILC2 嵌合體對 HFD 誘導的肥胖易感性增加，糖耐量降低，脂肪細胞大小改變。

　　為了確定 ILC2s 和神經調節信號在這一過程中的作用，他們評估了 RET 功能缺失型和功能獲得型模型中脂肪細胞能量消耗相關基因的表達。與對照組相比，Ret 缺失小鼠內臟脂肪中 Ucp1、Cox8b 和 Cidea 的表達均減少。這些數據表明，ILC2s 內在的神經營養因子對調控脂肪穩態和肥胖是必需的。

　　與大腦相連的回路調控 ILC2s

　　最后，為了研究局部交感神經纖維如何影響整個機體的內臟脂肪，他們試圖解析內臟脂肪神經元的連接。通過將綠色熒光蛋白（GFP）標記的腺相關病毒（AAV）注射到內臟脂肪中進行病毒追蹤，他們發現 AAV 感染了脂肪組織中的酪氨酸羥化酶陽性的神經元和生殖股神經的交感纖維，并最終追蹤到主動脈腎神經節（ARG）和背根神經節。

　　接著，研究人員使用產生熒光蛋白的偽狂犬病病毒（PRV）進行了多突觸追蹤。使用來自脂肪組織或 ARG 的 PRV 逆行追蹤確定了與腦干、中腦、杏仁核和下丘腦中的多突觸連接。值得注意的是，從脂肪組織和 ARG 追蹤的信號均出現在下丘腦的室旁核（PVH）。這些數據確定了一個大腦各區域相連的神經回路，并調控了脂肪細胞中 ILC2 的功能。

　　研究總結

　　綜上所述，這項工作建立了一個器官間和多組織間的交流網絡，整合了神經元和間充質細胞之間的信號，發現其在調控 ILC2 功能和機體肥胖中的關鍵作用。神經-間充質單位將交感神經張力轉化為內臟脂肪組織中神經營養因子的表達，進而影響脂肪細胞的生理活動。

　　本研究通訊作者 Veiga-Fernandes 教授說：「這一發現意義重大，這是目前**個橫跨神經元回路將大腦信息轉化為肥胖相關免疫功能的清晰例子。同時，這也提出了許多新的科學問題，例如，是什么觸發下丘腦室旁核發出「脂肪燃燒」命令？它與行為有關還是依賴于體內的代謝信號？這些均沒有明確答案，值得更加深入的探討。」

　　文章**作者 Filipa Cardoso 博士表示：「我們的發現將為內臟脂肪代謝提供了許多切入點。我們現在可以開始思考如何利用這一新知識來對抗內臟肥胖，從而降低心血管疾病和癌癥的風險。」