骨癌轉移的分子機制及臨床治療

　　骨作為惡性腫瘤最常見的轉移部位之一，具有獨特的微環境，使轉移的腫瘤細胞生長旺盛。骨、骨基質和骨細胞(包括成骨細胞和破骨細胞)中的有孔毛細血管共同維持著骨微環境的穩態。相反，腫瘤衍生因子作用于骨骼成分，導致隨后的骨吸收或過度骨形成。所涉及的各種途徑也為抗骨轉移的治療策略提供了多個靶點。本文就目前骨轉移機制的研究進展作一綜述。基于骨轉移的一般過程，作者特別強調了腫瘤細胞和骨微環境之間的復雜的串擾，以及當前對癌癥骨轉移的處理。

　　很早以前就知道癌細胞的遠距離轉移有其特有的偏好。骨是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等惡性腫瘤最常見的轉移部位之一。骨轉移可分為溶骨性轉移伴骨吸收、成骨細胞轉移伴骨形成過度以及兩者的混合表型。根據“種子-土壤”假說，骨轉移依賴于腫瘤細胞與骨微環境的相互作用。腫瘤細胞在骨中的優先定植部分依賴于骨、骨基質和骨髓基質中的開窗毛細血管，如成骨細胞和破骨細胞。這些成分共同維持骨骼微環境的動態平衡。骨轉移時會出現幾種有害的并發癥，如骨痛、骨折、嚴重的高鈣血癥和神經壓迫綜合征。由于骨轉移研究的最新進展揭示了參與這一過程的各種途徑，無論是在原發腫瘤部位還是在駐留的骨微環境中，作者在此描述目前對骨轉移機制的理解。基于骨轉移的一般過程，作者特別強調了腫瘤細胞和骨微環境之間復雜的串擾。

　　腫瘤轉移是一個復雜的過程，涉及到腫瘤細胞與骨微環境的相互作用。因此，腫瘤優先轉移到骨可能歸因于骨的微環境，這與下面描述的“種子和土壤”假說相對應。骨基質、具有開窗結構的骨髓竇狀毛細血管提供了豐富的血液供應，以及骨髓基質中的細胞，如成骨細胞和破骨細胞都對骨微環境有貢獻。因此，闡明骨微環境的組成及其與癌細胞的相互作用有助于闡明轉移性器官趨向性的潛在機制。骨微環境的持續重塑是循環腫瘤細胞偏愛骨定植的另一個潛在原因，本文將對這一過程中細胞因子和激素的調節進行討論。

　　破骨細胞性和成骨細胞性骨轉移的發展

　　骨轉移是癌癥最致命的并發癥之一，對這一過程的進一步闡明將為研究癌細胞的骨趨向性和降低癌癥患者死亡率的新療法提供新的見解。導致骨轉移的三個步驟包括(1)癌細胞的逃逸和擴散，(2)對骨的粘附和侵襲，(3)在骨中的定植和轉移。**步類似于非骨器官的轉移，如肺和肝，而第二步和第三步是針對骨轉移的，因為它們的細胞和分子特征不同。特別值得一提的是，骨轉移涉及腫瘤細胞和骨微環境之間復雜的相互作用。因此，骨微環境中的各種途徑，如RANK/RANKL信號通路，可以作為骨轉移的特異性治療靶點。

　　除了激素療法、放射性同位素和雙膦酸鹽等傳統療法外，阻斷這些途徑的新型抑制劑，如RANKL抑制劑，可以阻斷破骨細胞分化，在骨轉移模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。預計新型抑制劑與傳統療法的結合使用將為骨轉移提供**治療方案，但還需要長期的臨床研究來評估這些聯合療法是否對患者的生存有好處。深入闡明骨轉移前生態位對骨轉移的早期干預也至關重要。然而，大多數關于轉移前骨龕的研究都是建立在動物模型基礎上的，這可能不能完全代表人類的骨微環境。因此，開發能夠模擬人類癌癥一般骨轉移過程的動物模型是至關重要的。此外，闡明不同腫瘤中骨轉移的具體機制將促進針對腫瘤類型的骨轉移治療的發展。希望目前的知識和正在進行的研究將為癌癥患者骨轉移的治療提供更多的選擇。