骨癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及臨床治療

　　骨作為惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，具有獨(dú)特的微環(huán)境，使轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛。骨、骨基質(zhì)和骨細(xì)胞(包括成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞)中的有孔毛細(xì)血管共同維持著骨微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。相反，腫瘤衍生因子作用于骨骼成分，導(dǎo)致隨后的骨吸收或過度骨形成。所涉及的各種途徑也為抗骨轉(zhuǎn)移的治療策略提供了多個(gè)靶點(diǎn)。本文就目前骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。基于骨轉(zhuǎn)移的一般過程，作者特別強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞和骨微環(huán)境之間的復(fù)雜的串?dāng)_，以及當(dāng)前對(duì)癌癥骨轉(zhuǎn)移的處理。

　　很早以前就知道癌細(xì)胞的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移有其特有的偏好。骨是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性轉(zhuǎn)移伴骨吸收、成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移伴骨形成過度以及兩者的混合表型。根據(jù)“種子-土壤”假說(shuō)，骨轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境的相互作用。腫瘤細(xì)胞在骨中的優(yōu)先定植部分依賴于骨、骨基質(zhì)和骨髓基質(zhì)中的開窗毛細(xì)血管，如成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。這些成分共同維持骨骼微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。骨轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)出現(xiàn)幾種有害的并發(fā)癥，如骨痛、骨折、嚴(yán)重的高鈣血癥和神經(jīng)壓迫綜合征。由于骨轉(zhuǎn)移研究的最新進(jìn)展揭示了參與這一過程的各種途徑，無(wú)論是在原發(fā)腫瘤部位還是在駐留的骨微環(huán)境中，作者在此描述目前對(duì)骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解。基于骨轉(zhuǎn)移的一般過程，作者特別強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞和骨微環(huán)境之間復(fù)雜的串?dāng)_。

　　腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境的相互作用。因此，腫瘤優(yōu)先轉(zhuǎn)移到骨可能歸因于骨的微環(huán)境，這與下面描述的“種子和土壤”假說(shuō)相對(duì)應(yīng)。骨基質(zhì)、具有開窗結(jié)構(gòu)的骨髓竇狀毛細(xì)血管提供了豐富的血液供應(yīng)，以及骨髓基質(zhì)中的細(xì)胞，如成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都對(duì)骨微環(huán)境有貢獻(xiàn)。因此，闡明骨微環(huán)境的組成及其與癌細(xì)胞的相互作用有助于闡明轉(zhuǎn)移性器官趨向性的潛在機(jī)制。骨微環(huán)境的持續(xù)重塑是循環(huán)腫瘤細(xì)胞偏愛骨定植的另一個(gè)潛在原因，本文將對(duì)這一過程中細(xì)胞因子和激素的調(diào)節(jié)進(jìn)行討論。

　　破骨細(xì)胞性和成骨細(xì)胞性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展

　　骨轉(zhuǎn)移是癌癥最致命的并發(fā)癥之一，對(duì)這一過程的進(jìn)一步闡明將為研究癌細(xì)胞的骨趨向性和降低癌癥患者死亡率的新療法提供新的見解。導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的三個(gè)步驟包括(1)癌細(xì)胞的逃逸和擴(kuò)散，(2)對(duì)骨的粘附和侵襲，(3)在骨中的定植和轉(zhuǎn)移。**步類似于非骨器官的轉(zhuǎn)移，如肺和肝，而第二步和第三步是針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的，因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞和分子特征不同。特別值得一提的是，骨轉(zhuǎn)移涉及腫瘤細(xì)胞和骨微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。因此，骨微環(huán)境中的各種途徑，如RANK/RANKL信號(hào)通路，可以作為骨轉(zhuǎn)移的特異性治療靶點(diǎn)。

　　除了激素療法、放射性同位素和雙膦酸鹽等傳統(tǒng)療法外，阻斷這些途徑的新型抑制劑，如RANKL抑制劑，可以阻斷破骨細(xì)胞分化，在骨轉(zhuǎn)移模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。預(yù)計(jì)新型抑制劑與傳統(tǒng)療法的結(jié)合使用將為骨轉(zhuǎn)移提供**治療方案，但還需要長(zhǎng)期的臨床研究來(lái)評(píng)估這些聯(lián)合療法是否對(duì)患者的生存有好處。深入闡明骨轉(zhuǎn)移前生態(tài)位對(duì)骨轉(zhuǎn)移的早期干預(yù)也至關(guān)重要。然而，大多數(shù)關(guān)于轉(zhuǎn)移前骨龕的研究都是建立在動(dòng)物模型基礎(chǔ)上的，這可能不能完全代表人類的骨微環(huán)境。因此，開發(fā)能夠模擬人類癌癥一般骨轉(zhuǎn)移過程的動(dòng)物模型是至關(guān)重要的。此外，闡明不同腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制將促進(jìn)針對(duì)腫瘤類型的骨轉(zhuǎn)移治療的發(fā)展。希望目前的知識(shí)和正在進(jìn)行的研究將為癌癥患者骨轉(zhuǎn)移的治療提供更多的選擇。