骨癌轉(zhuǎn)移的分子機制及臨床治療

　　骨作為惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，具有獨特的微環(huán)境，使轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞生長旺盛。骨、骨基質(zhì)和骨細胞(包括成骨細胞和破骨細胞)中的有孔毛細血管共同維持著骨微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。相反，腫瘤衍生因子作用于骨骼成分，導(dǎo)致隨后的骨吸收或過度骨形成。所涉及的各種途徑也為抗骨轉(zhuǎn)移的治療策略提供了多個靶點。本文就目前骨轉(zhuǎn)移機制的研究進展作一綜述。基于骨轉(zhuǎn)移的一般過程，作者特別強調(diào)了腫瘤細胞和骨微環(huán)境之間的復(fù)雜的串擾，以及當前對癌癥骨轉(zhuǎn)移的處理。

　　很早以前就知道癌細胞的遠距離轉(zhuǎn)移有其特有的偏好。骨是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性轉(zhuǎn)移伴骨吸收、成骨細胞轉(zhuǎn)移伴骨形成過度以及兩者的混合表型。根據(jù)“種子-土壤”假說，骨轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細胞與骨微環(huán)境的相互作用。腫瘤細胞在骨中的優(yōu)先定植部分依賴于骨、骨基質(zhì)和骨髓基質(zhì)中的開窗毛細血管，如成骨細胞和破骨細胞。這些成分共同維持骨骼微環(huán)境的動態(tài)平衡。骨轉(zhuǎn)移時會出現(xiàn)幾種有害的并發(fā)癥，如骨痛、骨折、嚴重的高鈣血癥和神經(jīng)壓迫綜合征。由于骨轉(zhuǎn)移研究的最新進展揭示了參與這一過程的各種途徑，無論是在原發(fā)腫瘤部位還是在駐留的骨微環(huán)境中，作者在此描述目前對骨轉(zhuǎn)移機制的理解?；诠寝D(zhuǎn)移的一般過程，作者特別強調(diào)了腫瘤細胞和骨微環(huán)境之間復(fù)雜的串擾。

　　腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，涉及到腫瘤細胞與骨微環(huán)境的相互作用。因此，腫瘤優(yōu)先轉(zhuǎn)移到骨可能歸因于骨的微環(huán)境，這與下面描述的“種子和土壤”假說相對應(yīng)。骨基質(zhì)、具有開窗結(jié)構(gòu)的骨髓竇狀毛細血管提供了豐富的血液供應(yīng)，以及骨髓基質(zhì)中的細胞，如成骨細胞和破骨細胞都對骨微環(huán)境有貢獻。因此，闡明骨微環(huán)境的組成及其與癌細胞的相互作用有助于闡明轉(zhuǎn)移性器官趨向性的潛在機制。骨微環(huán)境的持續(xù)重塑是循環(huán)腫瘤細胞偏愛骨定植的另一個潛在原因，本文將對這一過程中細胞因子和激素的調(diào)節(jié)進行討論。

　　破骨細胞性和成骨細胞性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展

　　骨轉(zhuǎn)移是癌癥最致命的并發(fā)癥之一，對這一過程的進一步闡明將為研究癌細胞的骨趨向性和降低癌癥患者死亡率的新療法提供新的見解。導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的三個步驟包括(1)癌細胞的逃逸和擴散，(2)對骨的粘附和侵襲，(3)在骨中的定植和轉(zhuǎn)移。**步類似于非骨器官的轉(zhuǎn)移，如肺和肝，而第二步和第三步是針對骨轉(zhuǎn)移的，因為它們的細胞和分子特征不同。特別值得一提的是，骨轉(zhuǎn)移涉及腫瘤細胞和骨微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。因此，骨微環(huán)境中的各種途徑，如RANK/RANKL信號通路，可以作為骨轉(zhuǎn)移的特異性治療靶點。

　　除了激素療法、放射性同位素和雙膦酸鹽等傳統(tǒng)療法外，阻斷這些途徑的新型抑制劑，如RANKL抑制劑，可以阻斷破骨細胞分化，在骨轉(zhuǎn)移模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。預(yù)計新型抑制劑與傳統(tǒng)療法的結(jié)合使用將為骨轉(zhuǎn)移提供**治療方案，但還需要長期的臨床研究來評估這些聯(lián)合療法是否對患者的生存有好處。深入闡明骨轉(zhuǎn)移前生態(tài)位對骨轉(zhuǎn)移的早期干預(yù)也至關(guān)重要。然而，大多數(shù)關(guān)于轉(zhuǎn)移前骨龕的研究都是建立在動物模型基礎(chǔ)上的，這可能不能完全代表人類的骨微環(huán)境。因此，開發(fā)能夠模擬人類癌癥一般骨轉(zhuǎn)移過程的動物模型是至關(guān)重要的。此外，闡明不同腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的具體機制將促進針對腫瘤類型的骨轉(zhuǎn)移治療的發(fā)展。希望目前的知識和正在進行的研究將為癌癥患者骨轉(zhuǎn)移的治療提供更多的選擇。