靶向Cpt1a-Bcl-2相互作用可調(diào)節(jié)細胞凋亡抵抗和纖維化重塑

　　線粒體鈣單受體(MCU)調(diào)節(jié)肺巨噬細胞的代謝重編程和肺纖維化的進展。肺巨噬細胞凋亡抵抗與纖維化進展相關(guān);然而，細胞凋亡抗性發(fā)生的機制尚不清楚。在這里，作者發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化(IPF)受試者的肺巨噬細胞中線粒體b細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)顯著增加。在博萊霉素?fù)p傷的野生型(WT)小鼠中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，而Bcl-2在表達顯性負(fù)性線粒體鈣單受體(DN-MCU)的小鼠中顯著下降。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1a (Carnitine palmitoyltransferase 1a, Cpt1a)是脂肪酸β-氧化的限速酶，通過與Bcl-2的BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合直接與Bcl-2相互作用，將Bcl-2固定在線粒體中，從而減弱細胞凋亡。這種相互作用依賴于Cpt1a的活性。IPF受試者肺巨噬細胞CPT1A與Bcl-2直接相關(guān)，而無結(jié)合則誘導(dǎo)細胞凋亡。巨噬細胞中Bcl-2的缺失可以防止小鼠發(fā)生肺纖維化。此外，在纖維化建立后，當(dāng)Bcl-2被刪除或ABT-199抑制時，小鼠有分辨率。這些觀察表明巨噬細胞脂肪酸β-氧化、抗凋亡和失調(diào)的纖維化重塑之間的相互作用。

　　肺纖維化是一種慢性疾病，包括肺組織的異常重塑。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是最常見的肺纖維化形式，診斷后3 - 5年內(nèi)死亡率很高。目前批準(zhǔn)的治療IPF的藥物由于沒有改變生活質(zhì)量或死亡率而療效有限。因此，了解IPF發(fā)病的細胞和分子機制可能會導(dǎo)致更有效的治療。

　　細胞凋亡和細胞凋亡抵抗均與多器官系統(tǒng)的纖維化有關(guān)。肺泡上皮細胞(AEC)損傷和凋亡的增加被認(rèn)為是肺纖維化的起始事件。相反，成纖維細胞的凋亡抵抗是IPF肺重構(gòu)異常的關(guān)鍵。慢性疾病中的巨噬細胞表現(xiàn)出凋亡抗性，其延長的存活時間通常與疾病進展有關(guān)。此外，條件巨噬細胞清除可減弱體內(nèi)肝和肺損傷模型。盡管先前的數(shù)據(jù)顯示IPF受試者肺巨噬細胞中cleaved caspase-3減少，但其發(fā)生的確切機制尚未確定。

　　b細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白家族是程序性細胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。AECs中促凋亡的Bid基因在肌成纖維細胞中和Bcl-2的表達是纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素。藥理抑制Bcl-2通過誘導(dǎo)肌成纖維細胞凋亡逆轉(zhuǎn)已建立的皮膚纖維化。鑒于肺巨噬細胞在纖維化發(fā)生和進展中的決定性作用，Bcl-2在肺巨噬細胞中調(diào)控的分子機制對了解纖維化異常的發(fā)病機制至關(guān)重要。

　　Cpt1a-Bcl-2結(jié)合調(diào)節(jié)細胞凋亡和纖維化重塑

　　代謝重編程需要脂肪酸β氧化(FAO)和氧化磷酸化是多種疾病中巨噬細胞激活的一個特征。線粒體鈣單受體(MCU)是已知的提高有氧糖酵解在癌癥;然而，作者最近發(fā)現(xiàn)MCU通過增加Cpt1a的表達和活性來調(diào)控對FAO的代謝重編程。在藥理學(xué)上，抑制Cpt1a和FAO已被用于誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡的潛在治療。藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡發(fā)生的機制尚未在分子水平上確定。既往證據(jù)顯示肺巨噬細胞的凋亡耐藥發(fā)生在纖維化發(fā)展過程中，但尚不清楚MCU對Cpt1a的調(diào)控是否直接介導(dǎo)肺巨噬細胞的凋亡耐藥，或這種調(diào)控是否影響纖維化重塑的進展。

　　總之，該研究表明MDMs在纖維化進展中是必要的，并提出了一個新的治療靶點，以防止進行性異常纖維化重塑。