我國開發多價猴痘mRNA疫苗，動物試驗保護率達100%

猴痘（Mpox）是由猴痘病毒引起的一種人畜共患傳染疾病。1958 年，人類**在用于研究的猴子中發現猴痘；1970 年，**發現感染猴痘的人類患者。

此前，猴痘主要存在于非洲的一些國家和地區，近年來開始向全球蔓延。截至 2023 年 7 月 2 日，世界衛生組織（WHO）報告了來自全球多個國家和地區的超 8.8 萬例確診病例，其中包括 149 例死亡病例。

自今年 6 月以來，包括長沙、天津、沈陽、北京、廣州等國內城市先后報道了多起猴痘散發病例，并且這些病例當中已經出現了本土傳播。據悉，國家疾控局、國家衛健委已于近日聯合發布了《猴痘防控方案》，要求各級各類醫療機構開展猴痘樣癥狀監測，對猴痘密切接觸者實施 21 天自我健康監測。

嚴重的猴痘病例并發癥包括發熱、皮疹、肺炎、神志不清甚至死亡，隨著猴痘病毒感染病例的不斷增加，為了防患于未然，開發針對猴痘病毒有效、安全的疫苗顯得尤為重要。

近期，中山大學附屬第七醫院查高峰副研究員和詹曉勇副研究員團隊開發出多價猴痘 mRNA 疫苗，攻毒實驗顯示能夠 100% 保護小鼠免受痘病毒攻擊且多種指標證實其安全性良好。目前這項研究成果已經以“Mpox virus mRNA-lipid nanoparticle vaccine candidates evoke antibody responses and drive protection against the Vaccinia virus challenge in mice”為題發表在 Antiviral Research 上。

生輝近日采訪到該論文共同通訊作者詹曉勇教授和查高峰教授，他們就此次研究的過程、意義、下一步的研究動向，以及未來的臨床應用轉化等多個方面進行了解讀和分享。

詹曉勇本科畢業于中山大學，博士畢業于中國科學院，在攻讀碩士、博士研究生，博士后以及工作期間的研究方向均圍繞基礎醫學方面?，F在，他是中山大學附屬第七醫院特聘副研究員、碩士生導師，他課題組主要從事病原微生物相關研究，包括分子流行病學、分子進化，毒力和耐藥機制等方面。

截至目前，他在 Biomaterials、Journal of Clinical Microbiology、Infection、Genetics and Evolution、Microbiology Spectrum 等期刊以**或通訊作者發表 SCI 論文 20 余篇，曾主持 2 項國家自然科學基金項目，擁有 8 項授權專利，獲中國專利優秀獎 1 項。

查高峰本碩博均就讀于武漢理工大學，畢業后赴瑞典卡羅琳斯卡醫學院從事博士后研究（基因遞送）?，F在，他是中山大學附屬第七醫院副研究員、碩士生導師，他課題組專注于非病毒型基因遞送系統的研究及其在 mRNA 疫苗、基因治療以及蛋白替代療法中的研究與應用。

近年來，他以**作者或通訊作者在 Angewandte Chemie International Edition、Journal Of The American Chemical Society、European Journal of Medicinal Chemistry、Advanced Synthesis & Catalysis、Chemical Communications 等期刊發表 SCI 論文 18 篇，曾主持和參與多項國家自然科學基金項目，擁有多項授權專利。

低劑量多價猴痘 mRNA 疫苗小鼠試驗保護率達100%

“猴痘此前屬于一種‘地方流行病’，只出現在西非和中非的部分區域，而其他地區的猴痘病例基本都是從這兩個地區輸入。然而去年 5 月份之后，猴痘的傳播似乎進入了爆發階段，目前全球有 100 多個國家地區已經出現了病例，并且猴痘也出現了本土傳播。”詹曉勇說道，“這表明猴痘病毒肯定發生了一些變化才導致其傳播能力的增強。”他指出。

據介紹，從去年 9 月份開始，詹曉勇和查高峰課題組開始聯合研究和探索猴痘病毒本身發生了何種變化導致傳播力更強以及疫苗開發。

“我們基于大樣本猴痘病毒基因組學，應用分子進化研究手段發現，盡管猴痘病毒在一些編碼基因上出現了一些突變，但是發生在 10 個 （約占猴痘病毒編碼基因 5%）與宿主細胞相互作用的蛋白基因，即那些決定猴痘病毒宿主范圍蛋白上的15 個氨基酸位點所發生的正選擇突變可能與猴痘病毒加速傳播相關，特別是其中 3 個發生在 2019-2022 年間出現的突變可能與猴痘病毒適應人體能力增強有關。”詹曉勇介紹說。

“由于這些正選擇進化基因并不包含常用的痘病毒類疫苗中和靶點，意味著目前這些突變導致針對疫苗的免疫逃逸發生的概率很小?！彼赋?。

探索出猴痘病毒爆發的原因，他們接下來開始進一步研究針對猴痘的有效策略?！拔覀儎倓偨洑v了三年的新冠疫情，開發出一種切實有效的疫苗，對于疫情終結和降低感染后死亡率具有極其重要的作用?！彼硎尽?/span>

作為一種新型疫苗，mRNA 疫苗利用 mRNA 表達病毒抗原以誘導機體產生針對病原體的免疫應答，其研發和生產周期較短且不存在病毒復制及活性感染的風險，在預防傳染病方面展現出較大潛力。

“查高峰教授專注于 RNA 藥物遞送系統的研發，基于我們前期在病原微生物分子進化和疫苗靶點優化選擇相關研究，我們聯合開展了猴痘疫苗的研究工作?！闭矔杂陆榻B說。

“由于疫苗開發需要關鍵抗原，但靶基因的遺傳多態性會使問題復雜化，抗原的選擇至關重要，我們在此次研究中選用了與痘病毒同源的 A27、A33、B5 和 L1 作為靶點。”詹曉勇說道，“我們的靶點抗原序列并沒有像其它一些研究隨機采用一個 2022 年猴痘病毒分離株，而是來自于一個猴痘進化分支 Clade II 上的一個 2003 年的分離株，由于這四個靶點的高度保守性 ，我們分析發現它們的非保守氨基酸位點和約 75% 的 2022 年猴痘病毒分離株完全一致；從分子進化的觀點來看，這四個靶基因位點都處于中性或負選擇進化，即不會出現優勢的等位基因型或能夠導致嚴重免疫逃逸的突變?！彼a充說。

他們構建出 mRNA 并實現穩定表達后，利用微流控技術將 mRNA 封裝在脂質納米顆粒（LNP）中，最終成功開發出了多價猴痘 mRNA 疫苗，隨后他們基于小鼠進行試驗驗證，以系統評估該疫苗的有效性和安全性。

有效性方面，4 種抗原猴痘 mRNA 疫苗在高劑量（5 μg）水平下均能激發體液免疫應答，可降低小鼠組織中的病毒載量，其中高劑量疫苗效果優于低劑量（0.5 μg）疫苗；生存試驗分析顯示，低劑量的 4 種抗原混合疫苗能使小鼠 100% 存活，與此同時，除 A33 靶點抗原疫苗外，其余疫苗在高劑量下也能使小鼠 100% 存活。

“我們在這項研究中評價了單價疫苗和多價疫苗的保護效果，發現低劑量的基于 4 個靶點的多價猴痘疫苗相比高劑量單價疫苗其保護作用更好?！辈楦叻逯赋?。

安全性方面，小鼠在接種高劑量（5μg）疫苗后的 24 小時內細胞炎癥因子水平短暫提高，期間未觀察到小鼠有異常癥狀，同時，小鼠肝功能指標谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶在過度免疫（50μg）下出現顯著升高但仍維持在正常水平內，此外，小鼠各主要臟器組織切片的 HE 染色結果均未發現損傷或炎癥。

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