新技術(shù)！檢測腫瘤DNA細(xì)菌的技術(shù)

他們的發(fā)明可以在小鼠的結(jié)腸中檢測癌癥，這可能為能夠識別各種感染、癌癥和其他疾病的新型生物傳感器鋪平道路。這一進(jìn)展于2023年8月11日發(fā)表在《Science》雜志上。細(xì)菌以前被設(shè)計(jì)成具有各種診斷和治療功能，但缺乏識別細(xì)胞外特定DNA序列和突變的能力。新的“靶向CRISPR識別水平基因轉(zhuǎn)移的細(xì)胞試驗(yàn)”或“CATCH”就是為了做到這一點(diǎn)而設(shè)計(jì)的。

“當(dāng)我們四年前開始這個(gè)項(xiàng)目時(shí)，我們甚至不確定使用細(xì)菌作為哺乳動物DNA的傳感器是否可能，”科學(xué)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、加州大學(xué)圣地亞哥分校生物科學(xué)學(xué)院和雅各布斯工程學(xué)院的教授Jeff Hasty說。“胃腸道癌癥和癌前病變的檢測是應(yīng)用這項(xiàng)發(fā)明的一個(gè)有吸引力的臨床機(jī)會。”

眾所周知，腫瘤會將其DNA分散或脫落到周圍的環(huán)境中。許多技術(shù)可以在實(shí)驗(yàn)室中分析純化的DNA，但這些技術(shù)無法檢測DNA釋放的位置。在CATCH策略下，研究人員利用CRISPR技術(shù)改造細(xì)菌，在基因組水平上測試自由浮動的DNA序列，并將這些樣本與預(yù)定的癌癥序列進(jìn)行比較。

“許多細(xì)菌可以從環(huán)境中吸收DNA，這是一種被稱為自然能力的技能，”該研究的**作者之一、加州大學(xué)圣地亞哥分校合成生物學(xué)研究所的科學(xué)家 Rob Cooper說。

他們開始構(gòu)想將已經(jīng)在結(jié)腸中普遍存在的工程細(xì)菌作為新的生物傳感器的可能性，這種生物傳感器可以部署在腸道內(nèi)，以檢測結(jié)直腸腫瘤釋放的DNA。他們專注于貝氏不動桿菌(Acinetobacter baylyi)，Cooper在這種細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了吸收DNA和使用CRISPR分析DNA所必需的元素。   

澳大利亞布里斯班結(jié)腸鏡診所的胃腸病學(xué)家和癌癥研究員Worthley說:“知道無細(xì)胞DNA可以作為信號或輸入被動員起來，我們開始設(shè)計(jì)細(xì)菌，使其在疾病檢測的時(shí)間和地點(diǎn)對腫瘤DNA做出反應(yīng)。”

研究人員與澳大利亞同事Susan Woods和Josephine Wright合作，設(shè)計(jì)、制造并測試了貝氏不動桿菌作為一種傳感器，用于識別KRAS基因的DNA。KRAS基因在許多癌癥中都會發(fā)生突變。他們用CRISPR系統(tǒng)對細(xì)菌進(jìn)行了編程，該系統(tǒng)旨在區(qū)分KRAS的正常(非突變)拷貝和突變拷貝。這意味著只有在癌前息肉和癌癥中發(fā)現(xiàn)的KRAS突變形式的細(xì)菌才能存活下來，發(fā)出信號或?qū)膊∽龀龇磻?yīng)。

這項(xiàng)新研究是基于先前與水平基因轉(zhuǎn)移有關(guān)的想法，水平基因轉(zhuǎn)移是一種生物用來在彼此之間移動遺傳物質(zhì)的技術(shù)，其方式與傳統(tǒng)的親代遺傳不同。雖然人們普遍知道細(xì)菌之間的水平基因轉(zhuǎn)移，但研究人員實(shí)現(xiàn)了將這一概念從哺乳動物腫瘤和人類細(xì)胞應(yīng)用到細(xì)菌中的目標(biāo)。

“當(dāng)我在顯微鏡下看到吸收腫瘤DNA的細(xì)菌時(shí)，真是難以置信。有腫瘤的鼠長出了綠色的細(xì)菌菌落，這些菌落已經(jīng)獲得了在抗生素培養(yǎng)皿上生長的能力，”Wright說。

研究人員現(xiàn)在正在用新的電路和不同類型的細(xì)菌來調(diào)整他們的細(xì)菌生物傳感器策略，以檢測和治療人類癌癥和感染。

Woods說:“設(shè)計(jì)細(xì)菌來預(yù)防結(jié)直腸癌有很大的潛力。結(jié)直腸癌是一種沉浸在細(xì)菌流中的腫瘤，可以幫助或阻礙其發(fā)展。”

沒有參與這項(xiàng)研究的哥倫比亞大學(xué)副教授Siddhartha Mukherjee指出，在未來，“疾病將通過細(xì)胞而不是藥物來治療和預(yù)防。一種可以檢測腸道DNA的活細(xì)菌是一個(gè)巨大的機(jī)會，可以充當(dāng)哨兵，尋找并摧毀胃腸道和許多其他癌癥。”

Hasty說，雖然這項(xiàng)新發(fā)明需要進(jìn)一步發(fā)展和完善，但加州大學(xué)圣地亞哥分校的合成生物學(xué)團(tuán)隊(duì)仍在繼續(xù)優(yōu)化先進(jìn)的生物傳感器策略。Hasty隸屬于加州大學(xué)圣地亞哥分校的分子生物系、生物工程系和合成生物學(xué)研究所。

“在未來，沒有人需要死于結(jié)直腸癌，”Worthley相信。“我們希望這項(xiàng)工作對生物工程師、科學(xué)家以及未來的臨床醫(yī)生在追求這一目標(biāo)的過程中有所幫助。”

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