新研究發現能分泌牙釉質的干細胞衍生的類器官

“我們的長期目標是開發基于干細胞的治療方法來修復受損的牙齒和再生那些失去的牙齒，這是關鍵的**步，”華盛頓大學牙科學院的修復牙科教授Hai Zhang說。研究結果發表在今天的《Developmental Cell》雜志上。華盛頓大學醫學院生物化學系Hannele Ruohola-Baker實驗室的研究生Ammar Alghadeer是這篇論文的主要作者。該實驗室隸屬于華盛頓大學干細胞和再生醫學研究所。

牙釉質是在牙齒形成過程中由稱為成釉細胞的特殊細胞形成的。當牙齒形成完成時，這些細胞就會死亡。因此，身體無法修復或再生受損的牙釉質，牙齒容易骨折或脫落。為了在實驗室中制造成釉細胞，研究人員首先必須了解驅動胚胎干細胞發育成這些高度特化的琺瑯質產生細胞的遺傳程序。為了做到這一點，他們使用了一種稱為單細胞組合索引RNA測序(sci-RNA-seq)的技術，該技術可以揭示哪些基因在細胞發育的不同階段是活躍的。

這是可能的，因為被稱為信使RNA (mRNA)的RNA分子將激活基因DNA中編碼的蛋白質指令攜帶到組裝蛋白質的分子機器中。這就是為什么在細胞發育的不同階段mRNA水平的變化揭示了在每個階段哪些基因是開啟的和關閉的。

通過對人類牙齒發育不同階段的細胞進行sci-RNA測序，研究人員能夠獲得每個階段基因激活的一系列快照。然后，他們使用一種稱為Monocle的復雜計算機程序來構建未分化干細胞發育成完全分化成釉細胞過程中可能發生的基因活動軌跡。

“計算機程序預測你如何從這里到那里，路線圖，構建成釉細胞所需的藍圖，”西澳大學干細胞和再生醫學研究所的生物化學教授和副主任、該項目負責人Ruohola-Baker說。

有了這個軌跡，研究人員經過多次試驗和錯誤，能夠誘導未分化的人類干細胞成為成釉細胞。他們將干細胞暴露在化學信號中，這些化學信號可以激活不同的基因，這些基因的序列模仿了sci-RNA-seq數據所揭示的路徑。在某些情況下，他們使用已知的化學信號。在其他情況下，來自華盛頓大學蛋白質設計醫學研究所的合作者創造了計算機設計的具有增強效果的蛋白質。

在進行這個項目的同時，科學家們還**發現了另一種細胞類型，稱為亞牙母細胞，他們認為這是牙母細胞的祖先，牙母細胞是牙齒形成的關鍵細胞類型。

研究人員發現，這些細胞類型可以被誘導形成小的、三維的、多細胞的微型器官，稱為類器官。這些細胞自我組織成類似于人類牙齒發育的結構，并分泌三種基本的琺瑯質蛋白:成釉細胞蛋白、成釉原蛋白和琺瑯質。這些蛋白質會形成一個基質。礦化過程是形成具有所需硬度的牙釉質所必需的。

研究小組現在希望改進這一工藝，使牙釉質在耐久性上與天然牙齒相當，并開發出使用這種牙釉質修復受損牙齒的方法。一種方法是在實驗室制造牙釉質，然后用來填補蛀牙和其他缺陷。

Ruohola-Baker指出，另一種更有雄心的方法是創造“活的填充物”，這種填充物可以生長并修復蛀牙和其他缺陷。最終的目標是創造出干細胞衍生的牙齒，可以完全取代失去的牙齒。

Ruohola-Baker說，牙齒是開發其他干細胞療法的理想模型。“我們希望能夠替代的許多器官，比如人類的胰腺、腎臟和大腦，都是巨大而復雜的。從干細胞中安全地再生它們需要時間。另一方面，牙齒要小得多，也不那么復雜。它們可能是最容易摘到的果實。我們可能需要一段時間才能使它們再生，但我們現在可以看到實現這一目標所需的步驟。這可能最終會是‘活填充物世紀’和人類再生牙科的世紀。”

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