基因療法治療重度酗酒:增強多巴胺能神經元功能 飲酒量下降90%

酗酒在全球范圍內造成了巨大的個人、社會和經濟成本。酒精成癮的人即使使用當前可用的藥物治療，也往往會進入反復的戒酒復發發作周期。戒酒跟戒煙一樣，說容易吧就是可以經常戒反復戒——反正過段時間酒癮又發作了，說難吧就難在徹底戒斷。戒煙不成一般還不至于主動傷害他人，但發酒瘋有可能造成社會危害。

俄勒岡健康與科學大學的研究人員發現，一種用于治療帕金森氏癥的基因療法可能會通過重置大腦的多巴胺獎勵通路，顯著減少慢性重度飲酒者的酒精攝入量。這項在非人類靈長類動物身上進行的研究顯示，飲酒減少了90%以上，為嚴重的酒精使用障礙病例提供了潛在的治療方法。這項研究發表在8月14日的《自然醫學》雜志上。

由于反復使用乙醇會誘導腹側被蓋區(VTA)中腦邊緣獎勵信號通路神經元的多巴胺能信號神經適應，而獎勵回路的持續功能障礙與飲酒行為的恢復有關，研究人員利用腺相關病毒血清2型載體，將攜帶編碼人神經膠質源性神經營養因子基因(AAV2-hGDNF，一種增強多巴胺能神經元功能的生長因子)注入4只經誘導慢性酗酒的雄性恒河猴的VTA，另外4只對照只接受載體。在12個月的反復戒酒-重新誘導酗酒的挑戰期間，GDNF的表達消除了基因治療猴子的反復。這種行為改變伴隨著伏隔核多巴胺信號的神經生理調節，這種調節抵消了與慢性酒精使用相關的低多巴胺能信號狀態，表明邊緣回路的治療性調節抵消了酒精的影響。這項對非人類靈長類動物的臨床前研究結果表明，通過植入特定類型的分子可以有效地重置嗜酒動物大腦的多巴胺獎勵通路，針對復發預防的基因治療可能是最嚴重的酒精使用障礙（AUD）的潛在治療策略。   

基因治療一些細節

植入的病毒是腺相關病毒 —— 一種單鏈DNA病毒，通常認為不會引起其宿主的疾病，是無害的。用于這項研究的腺相關病毒攜帶一種編碼神經膠質源性神經營養因子(GDNF)蛋白質的基因。GDNF是一種生長因子，能刺激細胞數量迅速增加，從而增強大腦中合成多巴胺的神經元的功能，多巴胺是大腦釋放的一種讓人感覺良好的化學物質。對于長期酗酒的人來說，長期飲酒會減少多巴胺的釋放。研究人員希望通過將GDNF輸送到大腦中多巴胺所在的區域來增強多巴胺。

在實驗中，攜帶GDNF基因的AAV病毒被注射到一組恒河猴大腦的VTA區域，這些猴子經過誘導會自愿大量飲用稀釋了水的乙醇。研究人員發現，在4只猴子接受了這一手術后，它們對酒的飲用量比對照組下降了90%以上。“這是非常有效的，”共同資深作者Kathleen Grant博士是OHSU俄勒岡靈長類動物國家研究中心(ONPRC)神經科學部門的教授和主任。基因治療成果顯著，“飲酒幾乎降至零。”“連續幾個月，這些動物會選擇喝水，完全不喝酒。他們減少飲酒量，以至于我們沒有記錄血液酒精含量。”“接受這種基因治療的猴子開始**過度表達多巴胺，它們的飲酒量大幅減少。”

了解多巴胺和酒精

Grant解釋說:“多巴胺參與強化行為，并在人們發現某些事物令人愉悅時發揮作用。”“急性飲酒會增加多巴胺。然而，長期飲用它，大腦會以一種減少多巴胺釋放的方式來適應。所以當人們對酒精上癮時，他們并沒有真正從飲酒中感受到更多的快樂。似乎他們喝得更多是因為他們覺得有必要保持一種醉酒的狀態。”

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