新研究TNT編程方法產(chǎn)生人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

來自墨爾本莫納什大學(xué)和西澳大利亞大學(xué)的研究人員展示了一種重編程方法是如何模仿胚胎表觀遺傳重置的。瞬時(shí)初始處理(TNT)重編程了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPS)細(xì)胞，這些細(xì)胞在分子和功能上更類似于人類胚胎干細(xì)胞(hES)細(xì)胞，而誘導(dǎo)多能干細(xì)胞更像植入后胚胎中的細(xì)胞。這項(xiàng)研究表明，TNT重編程有可能為治療和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用設(shè)定新的標(biāo)準(zhǔn)。

這篇研究文章發(fā)表在《自然》雜志上。

Ryan Lister表示，“我們的工作表明，TNT重編程是一種實(shí)用且可擴(kuò)展的方法，可以克服hiPS細(xì)胞的這些內(nèi)在特征，這對(duì)于該技術(shù)的臨床應(yīng)用非常重要。我們預(yù)計(jì)TNT重編程將成為生物醫(yī)學(xué)和治療應(yīng)用的新標(biāo)準(zhǔn)。”

將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為hiPS細(xì)胞需要大量的表觀基因組重組。然而，hiPS和hES細(xì)胞的表觀基因組存在顯著差異，這影響了hiPS細(xì)胞的功能。因?yàn)檫@些差異可以轉(zhuǎn)移到分化的細(xì)胞，使用hiPS細(xì)胞作為疾病模型、藥物測試模型或細(xì)胞療法并不是**的選擇。然而，在重編程過程中，異常的表觀遺傳狀態(tài)是通過什么機(jī)制產(chǎn)生的，目前尚不清楚。

體細(xì)胞現(xiàn)在可以被重新編程為初始多能干細(xì)胞(naive- hips細(xì)胞)，具有較低的整體DNA甲基化，在植入前看起來像外表皮細(xì)胞。然而，目前尚不清楚TNT- hips細(xì)胞重編程是否會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳記憶和異常。

在這項(xiàng)新研究中，四位共同主要作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong liu著手調(diào)查啟動(dòng)和naive重編程中表觀遺傳異常的動(dòng)力學(xué)、原因和機(jī)制，徹底了解重編程過程。

該報(bào)告稱，TNT重編程有效地消除了表觀遺傳記憶，特別是在染色質(zhì)和層相互作用的地方，并修復(fù)了轉(zhuǎn)座因子和基因表達(dá)的過度表達(dá)。如果細(xì)胞對(duì)分化信號(hào)的反應(yīng)取決于染色質(zhì)如何在空間上排列以使轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點(diǎn)可用，那么作者認(rèn)為，引物- hips細(xì)胞的分化偏倚可能是由異染色質(zhì)記憶改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的動(dòng)力學(xué)引起的。通過TNT重編程，這些結(jié)構(gòu)域被重新配置為類似于hES細(xì)胞，從而保留了基因組印記。

TNT重編程的hiPS和hES細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)姆只省４送猓琓NT重編程提高了來自不同細(xì)胞類型的hiPS細(xì)胞的分化。因此，TNT重編程糾正了畸變和表觀遺傳記憶，導(dǎo)致hiPS細(xì)胞比傳統(tǒng)的hiPS細(xì)胞在功能和分子上更類似于hES細(xì)胞。

根據(jù)他們的理論，通過TNT重編程獲得的更徹底的表觀基因組重置與人類植入前發(fā)育過程中的表觀遺傳重置可能存在相似之處。TNT重編程，也發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期階段，首先修改組蛋白H3, H3K9me3上一個(gè)眾所周知的表觀遺傳標(biāo)記(在植入后建立譜系特異性H3K9me3之前)。其次，TNT重編程促進(jìn)整個(gè)基因組的瞬時(shí)去甲基化，類似于植入前的發(fā)育。第三，在植入前表觀基因組重置過程中，基因組印記不會(huì)被抹去，數(shù)據(jù)表明，TNT重編程的臨時(shí)性質(zhì)有助于防止印記的丟失，因?yàn)橛∮浀膩G失似乎是在原始培養(yǎng)基中長期培養(yǎng)的標(biāo)志。

通過利用TNT重編程系統(tǒng)，本研究證明了完全重置表觀基因組的功能益處。在這項(xiàng)工作之前，SCNT重編程是**被證明可以改善DNA甲基化異常的方法。然而，scnt重編程細(xì)胞仍然具有持續(xù)的細(xì)胞起源H3K9me3異染色質(zhì)，并且該技術(shù)很難且不可擴(kuò)展。

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