新研究TNT編程方法產生人類誘導多能干細胞

來自墨爾本莫納什大學和西澳大利亞大學的研究人員展示了一種重編程方法是如何模仿胚胎表觀遺傳重置的。瞬時初始處理(TNT)重編程了人類誘導多能干細胞(hiPS)細胞，這些細胞在分子和功能上更類似于人類胚胎干細胞(hES)細胞，而誘導多能干細胞更像植入后胚胎中的細胞。這項研究表明，TNT重編程有可能為治療和生物醫學應用設定新的標準。

這篇研究文章發表在《自然》雜志上。

Ryan Lister表示，“我們的工作表明，TNT重編程是一種實用且可擴展的方法，可以克服hiPS細胞的這些內在特征，這對于該技術的臨床應用非常重要。我們預計TNT重編程將成為生物醫學和治療應用的新標準。”

將細胞轉化為hiPS細胞需要大量的表觀基因組重組。然而，hiPS和hES細胞的表觀基因組存在顯著差異，這影響了hiPS細胞的功能。因為這些差異可以轉移到分化的細胞，使用hiPS細胞作為疾病模型、藥物測試模型或細胞療法并不是**的選擇。然而，在重編程過程中，異常的表觀遺傳狀態是通過什么機制產生的，目前尚不清楚。

體細胞現在可以被重新編程為初始多能干細胞(naive- hips細胞)，具有較低的整體DNA甲基化，在植入前看起來像外表皮細胞。然而，目前尚不清楚TNT- hips細胞重編程是否會導致表觀遺傳記憶和異常。

在這項新研究中，四位共同主要作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong liu著手調查啟動和naive重編程中表觀遺傳異常的動力學、原因和機制，徹底了解重編程過程。

該報告稱，TNT重編程有效地消除了表觀遺傳記憶，特別是在染色質和層相互作用的地方，并修復了轉座因子和基因表達的過度表達。如果細胞對分化信號的反應取決于染色質如何在空間上排列以使轉錄因子結合的位點可用，那么作者認為，引物- hips細胞的分化偏倚可能是由異染色質記憶改變轉錄因子結合的動力學引起的。通過TNT重編程，這些結構域被重新配置為類似于hES細胞，從而保留了基因組印記。

TNT重編程的hiPS和hES細胞表現出相當的分化效率。此外，TNT重編程提高了來自不同細胞類型的hiPS細胞的分化。因此，TNT重編程糾正了畸變和表觀遺傳記憶，導致hiPS細胞比傳統的hiPS細胞在功能和分子上更類似于hES細胞。

根據他們的理論，通過TNT重編程獲得的更徹底的表觀基因組重置與人類植入前發育過程中的表觀遺傳重置可能存在相似之處。TNT重編程，也發生在胚胎發育的早期階段，首先修改組蛋白H3, H3K9me3上一個眾所周知的表觀遺傳標記(在植入后建立譜系特異性H3K9me3之前)。其次，TNT重編程促進整個基因組的瞬時去甲基化，類似于植入前的發育。第三，在植入前表觀基因組重置過程中，基因組印記不會被抹去，數據表明，TNT重編程的臨時性質有助于防止印記的丟失，因為印記的丟失似乎是在原始培養基中長期培養的標志。

通過利用TNT重編程系統，本研究證明了完全重置表觀基因組的功能益處。在這項工作之前，SCNT重編程是**被證明可以改善DNA甲基化異常的方法。然而，scnt重編程細胞仍然具有持續的細胞起源H3K9me3異染色質，并且該技術很難且不可擴展。

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