新研究揭示食管上皮癌化起始新階段

北京大學腫瘤醫院柯楊教授、何忠虎研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發表了題為：Absence of Lugol staining indicates initiation of esophageal squamous cell carcinoma: a combined genomic and epidemiologic study 的研究報告。

該研究依托課題組在食管癌高發區開展的大規模自然人群食管碘染內鏡篩查試驗隊列（“ESECC trial”，NCT01688908），聯合基因組學和人群流行病學數據，系統分析了食管鱗狀上皮不同病變階段的基因組變異規律和發生癌變的長期風險，**揭示食管黏膜的“碘不染色病變（Lugol unstaining lesions，LUL）”是食管鱗狀上皮細胞癌化的起始階段，且發生時間早于傳統病理學層面的細胞形態改變。

這一重要發現為認識食管鱗癌發生發展的自然史以及食管癌精準篩查策略的建立和優化提供了重要科學依據。

該項研究基于食管癌高發社區自然人群建立的專病篩查隊列，積累了具有良好人群代表性的早期病變樣本及長期隨訪數據，系統探索了食管多階段病變的基因組變異規律及長期腫瘤進展風險，揭示了食管上皮癌化進程的新階段及不同病變發生“時序”，為科學認識食管鱗癌自然史及防治策略的優化提供了新的關鍵證據。

該研究納入了來自ESECC人群內鏡篩查的不同病變階段活檢組織樣本，包括26例正常食管上皮、24例病理診斷無異型增生但內鏡下碘染缺失病變（ND-LUL）、30例低級別上皮內瘤變、26例高級別上皮內瘤變以及57例食管鱗癌樣本。通過全外顯子組測序，該研究首先發現，隨著病變級別升高，體細胞突變負荷逐漸增加，且在ND-LUL階段即已出現顯著特異性突增，而在低級別上皮內瘤變及其后病變階段，突變負荷呈現穩定累積態勢。

進一步分析發現，各階段病變中均已存在食管癌相關基因的體細胞突變，且突變頻率隨病變級別增加逐漸升高。其中，TP53是最高頻突變基因，且在正常上皮中已有大量TP53基因突變存在。而與之相反，NOTCH1基因突變在正常組織中廣泛存在，但隨著病變級別升高其突變頻率逐漸降低，這一結果支持了食管鱗癌起源于無NOTCH1克隆的假說，也與該課題組前期發現NOTCH1突變水平降低可早期預警食管癌前病變進展風險的結果一致。

拷貝數變異（Copy number variation）分析發現，與突變分析結果一致，相較于正常組織，ND-LUL階段即已發生拷貝數變異程度顯著升高，既往在食管癌及異型增生病變中常見的拷貝數變異區域在ND-LUL中亦被發現。在其后更高級別病變中，拷貝數變異程度亦呈現穩定積累趨勢。

克隆擴增分析顯示，與正常組織中較低的突變細胞比例相比，ND-LUL階段已出現明顯的克隆擴增，且已達到與更高級別病變相似的程度。正向選擇基因篩選分析結果顯示，NOTCH1基因突變在正常組織和突變細胞比例較低的ND-LUL中出現富集并具有較高的細胞比例，而隨著病變級別不斷升高，TP53逐漸成為多數樣本中具有**突變細胞比例的基因。

進一步按照內鏡下碘不染區域大小對ND-LUL進行分組比較，發現變異負荷與病變大小呈現正相關。在較小病變（≤5mm）基因組變異程度與正常黏膜接近，但當病變增大（>5mm）時，各維度變異程度迅速升高，提示碘不染色病變大小反映了突變累積和克隆擴增的程度。

最后，該研究使用ESECC隊列長達8年的隨訪數據，評估了不同大小和病理級別的碘不染病變進展為食管癌的絕對和相對風險。結果顯示，對于病理診斷未見異常的ND-LUL組，當碘不染病變達到6-10mm時，其進展風險已顯著高于正常組，而當病變達到10mm以上時，其進展為食管癌的風險將發生數十倍級別的升高。這與該課題組前期發現的碘染異常特征（尤其是LUL大小）與病變進展風險相關的結果一致。

該研究基于獨特的社區人群內鏡篩查專病隊列所采集的不同級別病變食管黏膜樣本，聯合基因組學和長期縱向隨訪數據，**揭示在ND-LUL階段在突變、拷貝數變異及克隆擴增等維度已發生大量基因組變異累積且遠期癌變風險明顯升高，其發生時間早于目前病理學可做出診斷的細胞學形態改變。基于此，研究者提出食管黏膜的碘染著色異常是食管鱗狀上皮細胞癌化自然進程的起始階段。這一發現重塑了人們對于食管鱗狀上皮細胞癌化自然史的傳統認知，對建立更具效果和效率的食管癌防治干預窗口具有重要意義。

在當前的篩查實踐中，針對內鏡下所發現的碘不染色病變制定監測和臨床處置策略僅依賴細胞學層面的組織病理診斷，即發現異型增生才推薦進行內鏡復查監測和臨床處置。而未發現細胞異型化改變的ND-LUL患者在監測中往往被忽視。研究者團隊前期對于超千例碘不染色病變的隨訪觀察已證實，高達40%-50%最終進展為食管癌的病例來自ND-LUL病變5。病理診斷的局限性使這部分患者未被現行監測策略所覆蓋，從而失去被保護的機會。此項研究從分子遺傳學和流行病學層面解釋了內鏡活檢聯合病理診斷對部分受檢者“無能為力”現象背后的深刻原因，再次強調了將ND-LUL病變納入篩查后內鏡監測的必要性，尤其是對于碘不染病變較大者更需關注。這為食管癌精準篩查和監測策略的建立以及揭示食管癌起源、發現新的早期預警分子標志物提供了關鍵線索和科學基礎。

該報告共同**作者為北京大學腫瘤醫院遺傳學研究室團隊劉震助理研究員、劉萌飛副研究員、劉英副研究員、周仁博士及阿米爾·阿卜力孜講師（石河子大學醫學院），通訊作者為團隊聯合負責人柯楊教授、何忠虎研究員。

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