研究發(fā)現(xiàn)原代或多能干細(xì)胞來源的基底細(xì)胞移植重建氣道干細(xì)胞

再生醫(yī)學(xué)中心(CReM)是波士頓大學(xué)和波士頓醫(yī)學(xué)中心的合資企業(yè)，該中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種將工程細(xì)胞移植到受傷肺組織中的新方法。這些發(fā)現(xiàn)可能會為肺氣腫、肺纖維化和COVID-19等肺部疾病的治療帶來新的方法。這兩項(xiàng)研究描述了工程肺干細(xì)胞的方法，并將其移植到?jīng)]有免疫抑制的實(shí)驗(yàn)性損傷肺中。

20多年來，領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的科學(xué)家們一直在尋找一種將細(xì)胞植入受損肺組織的方法，目的是再生肺氣道或肺泡。他們懷疑，為了使移植長期有效，重建肺的干細(xì)胞或祖細(xì)胞“室”(有時(shí)也被稱為干細(xì)胞壁龕)將是很重要的。他們首先專注于開發(fā)在實(shí)驗(yàn)室中使用多能干細(xì)胞設(shè)計(jì)每個(gè)肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞的方法，然后開發(fā)將這些細(xì)胞移植到肺受損的實(shí)驗(yàn)小鼠模型中的方法。

在他們的研究“通過移植原代或多能干細(xì)胞衍生的基底細(xì)胞重建氣道干細(xì)胞”中，CReM的研究人員將重點(diǎn)放在了肺氣道上。這些氣道由一層上皮排列，上皮上有被稱為“基底細(xì)胞”的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞在生命中負(fù)責(zé)維持這些氣道。

“通過在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中將實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟惗嗄芨杉?xì)胞分化為氣道基底細(xì)胞，我們隨后能夠在活體組織中使用這些細(xì)胞重建受傷氣道模型的干細(xì)胞區(qū)室。這導(dǎo)致了工程基底細(xì)胞在免疫功能模型中的終身植入。“因?yàn)檫@些細(xì)胞作為基底細(xì)胞(氣道的正常干細(xì)胞)移植，它們能夠自我更新或通過分裂復(fù)制自己，并產(chǎn)生其他類型的細(xì)胞，這些細(xì)胞共同形成功能性氣道上皮，”通訊作者、波士頓大學(xué)喬巴尼安和阿維迪安醫(yī)學(xué)院的大衛(wèi)·c·塞爾丁醫(yī)學(xué)教授、CReM主任達(dá)雷爾·科頓醫(yī)學(xué)博士解釋說。

在他們的第二篇論文“psc衍生的肺上皮細(xì)胞植入免疫能力強(qiáng)的小鼠的持久肺泡植入”中，CReM的研究人員將目標(biāo)對準(zhǔn)了肺氣囊，即肺泡。Kotton和他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了將工程細(xì)胞植入肺泡的方法，肺泡是肺中負(fù)責(zé)氣體交換的區(qū)域。移植細(xì)胞形成兩種類型的肺泡細(xì)胞，稱為1型和2型肺細(xì)胞。由于2型肺細(xì)胞在整個(gè)生命過程中都是肺泡的祖細(xì)胞，因此從移植的工程細(xì)胞中形成新的2型肺細(xì)胞可以確保細(xì)胞自我更新和分化，從而長期維持肺泡。

研究人員認(rèn)為，利用多能干細(xì)胞改造的細(xì)胞重建氣道和肺泡中的肺干和祖細(xì)胞是一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)，對未來治療涉及損傷、變性或突變的肺部疾病具有許多意義。“由于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以生成(萬能)從血液或皮膚的任何個(gè)人通過重組技術(shù),我們希望這項(xiàng)工作將有助于鋪平了道路對發(fā)展新的治療方法,則可以由任何肺部疾病患者,分化成肺干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室,并用于移植重建健康的呼吸道和肺泡上皮組織的方式是耐用和功能,“**篇論文的**作者、波士頓大學(xué)科頓實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)博士兼博士生馬丁·馬說。

對于那些患有遺傳性肺部疾病(如囊性纖維化和原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙)的人來說，在移植前可以在實(shí)驗(yàn)室對iPSCs進(jìn)行基因編輯，這意味著新移植的細(xì)胞將糾正其基因突變，應(yīng)該沒有疾病。第二篇論文的**作者、Kotton實(shí)驗(yàn)室的博士后Michael Herriges博士補(bǔ)充說:“由于這些細(xì)胞將是患者自身的細(xì)胞，只在校正基因上有所不同，理論上它們在移植回患者體內(nèi)后不應(yīng)該被排斥，從而避免了任何免疫抑制的需要，正如我們在免疫能力實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行的兩次概念驗(yàn)證同基因移植研究中所證明的那樣。”根據(jù)Kotton的說法，這些論文代表了20年研究的高潮。“雖然肺氣腫、肺纖維化和COVID-19等肺部疾病的治療將需要更多的研究，但我們希望那些攜帶導(dǎo)致肺氣道或肺泡損傷的基因突變的人，比如患有家族性肺病的兒童或成人，未來可能會通過這種方法得到治療。”

參與這些研究的其他波士頓大學(xué)研究人員包括:芬恩霍金斯，MBBCh;Xaralabos (Bob) Varelas博士Andrew Berical，醫(yī)學(xué)博士;Bibek Thapa博士;杰克·勒·蘇爾;Andrew Lunel博士;瑪麗·盧·比爾曼;王飛亞，MA;Pushpinder Bawa博士;Anat Kohn，醫(yī)學(xué)博士;Alex Ysasi博士;清川博文，MD, PhD;泰勒·馬特、瑪麗亞·揚(yáng)波爾斯卡婭;黃潔，博士;以及Pankaj Mehta博士。

這些研究的資金由國家心臟，肺和血液研究所(資助U01HL134745, U01HL134766, U01HL148692, R01HL095993)，波士頓大學(xué)Kilachand多細(xì)胞設(shè)計(jì)項(xiàng)目，Paul G. Allen家庭基金會和囊性纖維化基金會提供。

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